白脂素：运动防治代谢性疾病的新靶点

黄雅廷 傅力

天津医科大学医学技术学院康复医学系（天津300070）

1 Asprosin概述

2016年，Romere 等发现新生儿早衰综合征（neonatal progeroid syndrome，NPS） 与原纤维蛋白1（profibrillin1，FBN1）基因突变有关。该突变导致患者体内某种调节葡萄糖稳态的血浆蛋白水平下降，并且该血浆蛋白主要由白色脂肪组织分泌，因此Romere等将其命名为白脂素（Asprosin）。Asprosin由FBN1基因的第65、66 个外显子编码，由140 个氨基酸组成，以纳摩尔（nMol）水平存在于人和鼠的血浆中，血浆半衰期达145 min[1]。Asprosin是FBN1蛋白质前体的C末端裂解产物，具有昼夜节律，可由禁食诱导，受运动调控；Asprosin 作用于OLFR734嗅觉受体，其靶器官包括肝脏、大脑、骨骼肌、胰腺等[2]。Asprosin 与血液中葡萄糖水平密切相关，当机体血糖含量较低时被释放，通过促进食欲、刺激肝脏释放葡萄糖来升高血糖，而机体高血糖状态会抑制Asprosin 的分泌，从这一层面可推测Asprosin 具有类似胰高血糖素的作用。越来越多的研究表明Asprosin 是一种与代谢综合征相关的新型脂肪因子[3，4]。

2 Asprosin与代谢相关疾病

2.1 Asprosin与2型糖尿病

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是以胰岛素抵抗、糖代谢紊乱为主要特征的慢性代谢性疾病，具有遗传易感性，营养过剩和体力活动不足是其发病的危险因素。Romere 等发现，无论是采用腺病毒过表达FBN1 基因或皮下注射重组Asprosin 均会导致禁食2小时后的小鼠血糖水平增高。在长时间禁食消除胰岛素缓冲作用的情况下，与对照组相比，MgR 小鼠（FBN1 基因表达量下降80%）肝脏葡萄糖生成能力显著下降[3]。此外，研究发现，胰岛素抵抗以及T2DM患者早期血浆Asprosin含量显著升高，提示Asprosin可能在T2DM 的发病中发挥作用并且有望成为预测T2DM风险的参考指标[5]。但也有研究认为Asprosin不是预测T2DM 的理想生物标志物，可能与该实验样本量较小有关[6]。正常人在禁食状态下Asprosin 浓度处于高水平，进食后随着血糖升高伴随Asprosin 浓度的下降，而T2DM患者血浆Asprosin对血糖水平的反应不灵敏，表现为进食后Asprosin 浓度下降幅度减少，这表明T2DM 患者体内Asprosin 由进食状态而引起的生理性分泌节律被打破[7]。因此，推测这种节律波动性紊乱可能是T2DM潜在的发病机制之一。综上所述，Asprosin 与T2DM 的发生密切相关，抑制Asprosin 活性有望成为治疗T2DM的新靶点。然而，Asprosin 参与T2DM发病的机制尚不清楚，深入探究Asprosin与T2DM发生之间的关系将为防治T2DM提供新思路。

2.2 Asprosin与肥胖

肥胖是指体内脂肪过度积聚而呈现的一种病理状态，除与遗传因素有关外，最重要的原因之一在于能量摄入大于能量消耗。研究发现ob/ob 小鼠以及肥胖儿童体内血清Asprosin 浓度显著增高，在其他的肥胖动物模型中发现，Leprdb/db小鼠以及高脂喂养的野生小鼠的血清Asprosin 水平下降后，两种肥胖小鼠的摄食量下降，体重降低，而能量消耗没有明显变化，表明白脂素可通过促进摄食来增加能量摄入进而引发肥胖症[8，9]。另一项研究指出，人类唾液腺也能合成白脂素，随着受试者的体重指数（BMI）增加，唾液和血液中的低密度脂蛋白胆固醇和白脂素水平也增加[10]。减重手术是治疗肥胖症最有效的方法之一，Wang等发现减重手术术后疗效与术前白脂素水平有很好的正相关[11]。提示Asprosin 的功能不仅局限于增加食欲，还有利于减重手术后的体重减少，但其中的作用机制尚不明确。

2.3 Asprosin与多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种常见的内分泌及代谢异常所致的以慢性无排卵、高雄激素血症为特征的代谢性疾病。胰岛素抵抗是多囊卵巢综合征的病理基础，可引起机体胰岛素信号通路异常，糖、脂代谢紊乱和高胰岛素血症[12，13]。由于Asprosin与胰岛素抵抗、糖、脂代谢密切相关，研究发现多囊卵巢综合征患者的血清Asprosin 含量高于正常对照组，患者体内血浆Asprosin 浓度与胰岛素抵抗程度呈正相关[14]。相似的是，在Alan 等的研究中也得出同样的结果，并且血清Asprosin 水平与胰岛素抵抗女性患PCOS 的风险之间存在显著正相关[15]。综上，Asprosin可能在维持体内葡萄糖稳态、胰岛素平衡、性激素代谢中起重要作用，但目前仅发现Asprosin 与PCOS的相关性，Asprosin在PCOS发病机制和疾病进程中的作用尚不清楚。

3 运动影响Asprosin分泌

3.1 急性运动

糖、脂代谢紊乱是许多代谢性疾病的共同特征，运动调节糖、脂代谢已经得到广泛认可。Romere 等发现在胰岛素抵抗小鼠中，除脂肪组织FBN1 mRNA 表达上调以外，骨骼肌组织FBN1 mRNA 的表达水平也明显增加[1]。基于骨骼肌和脂肪组织是运动的主要效应组织，Asprosin可能在运动改善机体糖代谢方面发挥潜在作用。Wiecek等首先研究了运动对健康男性和女性Asprosin血浆浓度的调节，结果显示急性无氧运动可增加女性Asprosin 血浆浓度而对男性无显著影响，值得注意的是，单次无氧运动后女性血浆葡萄糖水平较男性相比显著下降[16]。这进一步佐证了Asprosin 受血糖浓度调节的观点，即血浆葡萄糖浓度下降引起Asprosin的释放进而代偿性促使肝脏释放葡萄糖。但是，另一项研究发现急性中等强度的有氧运动可降低肥胖男性患者体内Asprosin 水平，并且晚上运动比早上运动降低Asprosin的效应更加明显[17]，提示晚上运动能更大程度上抑制食欲。综上所述，Asprosin的分泌受运动形式和运动强度的影响，并且与性别以及机体自身健康状态有关。

3.2 长期运动

Asprosin 是一种刺激肝脏释放葡萄糖的促食欲激素，多囊卵巢综合征患者的Asprosin 水平较高。一项研究对比了经常锻炼的女性和缺乏运动的女性血清Asprosin 浓度，结果显示缺乏运动的女性血清Asprosin浓度在整个月经周期波动更大，在卵泡早期显著高于卵泡晚期[18]。动物实验表明，注射链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠模型中，肝脏Asprosin 蛋白的表达量明显升高，而8周的跑台运动能显著逆转Asprosin的升高，并增加锰超氧化物歧化酶（Manganese superoxide dismutase，MnSOD）以及过氧化物酶体增殖活化受体γ辅激活因子1β（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1β，PGC-1β）的表达[19]。提示长期有氧运动介导的肝脏Asprosin 表达下降可作为治疗糖尿病的新靶点。目前关于Asprosin 与长期运动的研究仅局限于有氧运动，有关抗阻运动的研究尚未见报道。

4 Asprosin 在运动防治代谢性疾病中的可能机制

4.1 运动通过减少Asprosin分泌调节血糖水平

研究发现，利用腺病毒使FBN1 基因过表达或者皮下注射重组Asprosin 均可引起禁食2 小时的小鼠血糖和胰岛素水平显著增高。由于肝脏是储存肝糖原的主要场所，因此Romere 等推测肝脏是Asprosin 的靶器官，并且高胰岛素-正常血糖钳夹实验显示血浆Asprosin 增多导致肝脏葡萄糖生成量增加。在体和离体实验均表明，Asprosin浓度增加会使肝脏环一磷酸腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的活性随之增加进而升高血糖，并且这一效应会被苏拉明（G 蛋白抑制剂）和cAMP 的竞争性抑制剂（cAMPS-Rp）所阻断[1]。此外，另一项研究发现Asprosin 能够穿过血脑屏障，使促食欲的AgRP+神经元膜电位发生改变，活性增加，抑制厌食POMC+神经元的活性，从而促进摄食。同样，该效应亦可被苏拉明、cAMPS-Rp 以及PKA抑制剂所阻断[8]。因此，Asprosin 可促进肝糖原释放并引发进食行为进而升高血糖，并且上述两种作用都是通过G蛋白-cAMP-PKA通路实现的。有证据表明，与未经训练的对照组相比，长期耐力训练的人肝糖原分解较少[20]，目前尚不清楚这一效应是否由Asprosin所介导，但可以肯定的是长期有氧运动能够降低肝脏Asprosin浓度以及PKA活性[19]。因此，我们推测长期有氧运动通过减少Asprosin分泌及其下游分子PKA的活性来调控血糖浓度。

4.2 Asprosin介导运动调节胰岛β细胞功能

在糖尿病动物模型中，规律运动能够减少胰岛β细胞炎症反应、抑制胰岛β细胞凋亡、增加胰岛素敏感性[21]。最近研究发现Asprosin可通过不同途径导致胰岛β细胞功能障碍。研究表明，用棕榈酸处理MIN6细胞和原代胰岛β细胞增加Asprosin 的表达会导致细胞发生炎症反应甚至凋亡，并以剂量依赖性的方式降低葡萄糖刺激的胰岛素分泌量。然而，降低Asprosin 含量后逆转了这些变化。Co-IP 实验结果显示，Asprosin 能与Toll 样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）直接结合并促使c-jun 氨基末端激酶（c-jun N-terminal kinase，JNK）发生磷酸化修饰。使用siRNA 敲低TLR4或JNK，能够部分逆转白脂素导致的MIN6细胞活性下降[22]。这些结果表明胰岛β 细胞分泌白脂素通过TLR4/JNK 途径发挥作用。巧合的是，在大鼠骨关节炎实验模型中，跑台和自主跑轮训练通过JNK/NF-κB信号传导来降低机体炎症反应，并且长期有氧运动能够降低白脂素的分泌[19，23]。因此，我们有理由推测，运动改善胰岛β细胞炎症反应可能是部分通过Asprosin-JNK通路介导的。另一项研究也发现，用Asprosin处理MIN6 细胞会导致细胞活性减弱，甚至凋亡，微管相关蛋白轻链3 （microtubule- associatedprotein light chain3，LC3）-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值和自噬相关基因（autophagy-related gene 6，Beclin1）的表达降低，而自噬受体蛋白（sequestosome 1，p62/SQSTM1）的表达增加，提示自噬被抑制。究其原因，发现腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）表达减少和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR） 表达增加，而用AMPK 激动剂AICAR 处理后，自噬增强并逆转了细胞活性的减弱[24]。据此可推测Asprosin 通过AMPK-mTOR 途径抑制胰岛β细胞的自噬，从而促进胰岛β细胞的凋亡。多项研究显示，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mammalian target of rapamycin complex1，mTORC1）持续激活会导致胰岛β细胞功能障碍，AMPK是mTORC1的上游调控分子，长期有氧运动能够激活AMPK，抑制mTORC1，促进胰岛素分泌[21，25-27]，因此运动是否能通过Asprosin 来调控AMPK，mTOR 的活性值得深入研究。综上所述，Asprosin 对胰岛β细胞有潜在的负面作用，Asprosin 血浆浓度增高可能会促进胰岛β细胞的功能障碍，运动能够降低Asprosin 水平，可推测TLR4/JNK 和AMPK-mTOR 通路在此过程中发挥关键作用。

4.3 Asprosin介导运动调节骨骼肌胰岛素敏感性

骨骼肌是餐后摄取葡萄糖的重要器官，保持其对胰岛素的敏感性是维持机体能量代谢稳态的重要条件之一，长期规律的有氧运动可促使骨骼肌摄取葡萄糖、改善胰岛素抵抗[28]。已有研究证明，内质网应激参与了多种炎症信号通路，这些通路可干扰细胞胰岛素信号通路，从而引发胰岛素抵抗[29]。近年研究发现，用Asprosin 处理C2C12肌管细胞24小时后以剂量依赖性方式加重胰岛素抵抗、降低肌管细胞葡萄糖摄取，另外，腹腔注射重组Asprosin 后，小鼠糖耐量受损，骨骼肌细胞胰岛素通路信号分子胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）和蛋白激酶B（protein kinase B，AKT/PKB）磷酸化水平下降，真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α）、肌醇需求酶1（inositol requiring enzyme 1，IRE1）等内质网应激标志物及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin 6，IL-6）的表达增多，而长期有氧运动能够改善机体炎症状态，减缓内质网应激，增加骨骼肌胰岛素敏感性[30，31]。这提示Asprosin 通过引起骨骼肌细胞的内质网应激和炎症反应进而促进胰岛素抵抗，长期有氧运动可对抗Asprosin的负面影响，改善胰岛素抵抗。该研究进一步发现，用Asprosin 处理小鼠比目鱼肌细胞，可促进蛋白激酶C δ（protein kinase C delta，PKCδ）发生磷酸化修饰随后进入细胞核，通过抑制内质网Ca2+-ATP 酶（Sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase，SERCA）的活性引起ER 应激和炎症反应，PKCδ siRNA 显著消除了Asprosin 引起的内质网应激和炎症反应[32]。综上所述，Asprosin 激活PKCδ诱发骨骼肌细胞内质网应激和炎症反应，进而加重胰岛素抵抗，但运动在此过程中发挥作用的具体机制有待深入研究。

5 小结与展望

现已证实，Asprosin 作为一种新近发现的脂肪因子，能够参与调节机体能量代谢，并与肥胖、糖尿病以及多囊卵巢综合征等多种代谢性疾病的发生发展密切相关。研究表明有氧运动能够降低血液Asprosin 浓度，从而改善机体代谢异常现象，提示Asprosin 可能介导了有氧运动改善机体能量代谢，而无氧运动是否能通过Asprosin 发挥有益效应还有待深入研究。目前对于Asprosin 究竟通过何种途径介导运动改善机体能量代谢尚不清楚。深入研究运动与Asprosin 的关系及其相关分子机制将为揭示运动改善机体代谢提供新的理论依据。