经内镜逆行胰胆管造影术最新指南解读

2021-03-28王飞，缪林

医学研究生学报 2021年3期

王飞，缪林

0 引言

20世纪60年代经内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)的出现，开创了胆胰疾病新的治疗领域，经过半个世纪的发展，ERCP已经成为目前诊断和治疗胆胰疾病的重要和首选的方法。近3年来，伴随着ERCP在全球范围内的广泛开展，各个国家的ERCP相关诊治指南不断发布及更新，如2017年日本胃肠病学会发布指南《内镜逆行胰胆管造影术后胰腺炎临床实践指南》和《内镜下十二指肠乳头括约肌切开术》[1-2]，2018年日本胃肠病学会发布指南《内镜下十二指肠乳头大球囊扩张术》和《急性胆管炎的诊断标准和严重程度分级》[3-4]，2018年欧洲胃肠内镜学会更新指南《内镜下胆管支架置入的指证、支架选择和疗效》[5]，2018年中华医学会消化内镜学分会发布《中国ERCP指南》[6]，2019年欧洲消化内镜学会发布《临床实践指南：胆总管结石的内镜治疗》和《ERCP相关不良事件》[7-8]，2019年美国胃肠内镜学会发布指南《内镜在胆管结石评估和治疗中作用》[9]，本文就ERCP相关的一些常见的问题，结合最新相关指南，进行解读。

1 胆总管结石的诊断

中国、欧洲、美国的指南均推荐：对于怀疑胆总管结石的患者，首先进行肝功能检查联合腹部超声检查，更准确的办法有超声内镜(endoscopic ultrasonography, EUS)或磁共振胰胆管成像(MR cholangiography，MRCP)。其中，中国指南不推荐将CT作为诊断胆总管结石的首选方法，但对怀疑胆管结石合并恶性肿瘤的患者推荐CT检查。2015年的一项基于数据库的系统分析评估了肝功能检查和腹部超声检查诊断胆总管结石的准确性，该研究结果显示血清胆红素和碱性磷酸酶诊断胆总管结石的敏感性分别为84%和91%，特异性分别为91%和79%[10]。同年的另一项研究结果显示，肝功能检查和腹部超声检查正常但仍患胆总管结石的风险比较低[11]。所以，肝功能和腹部超声两种方法联合检查更有助于诊断胆总管结石。关于EUS和MRCP对胆总管结石诊断准确性的研究有很多，结果基本一致。2015年的一项Meta分析结果显示EUS、MRCP诊断胆总管结石的敏感性分别为95%和93%，特异性分别为97%和96%[12]。2017年的另一项Meta分析结果显示EUS诊断胆总管结石敏感性和特异性分别为97%和87%，MRCP诊断胆总管结石的敏感性和特异性分别为90%和92%，EUS诊断敏感性明显高于MRCP，特别是对胆总管微小结石的诊断[13]。所以对于怀疑胆总管微小结石的患者，条件允许的情况下，建议选择EUS检查。

2 胆总管结石的处理

2.1 取石网篮和取石球囊中国、欧洲、美国指南均推荐：取石网篮和取石球囊均可用于胆总管结石的取石。2017年的一项随机对照试验显示，取石网篮和取石球囊取石的成功率和并发症发生率无明显差别[14]。所以，对于胆总管结石的患者，选择取石球囊还是取石网篮主要取决于胆管的解剖及结石的特征、胆管开口情况及操作者喜好等。

2.2内镜下括约肌切开术后联合大球囊扩张术(endoscopic sphincterotomy followed by large balloon dilation, EST+EPLBD)中国、欧洲、美国指南均推荐：对于胆总管大结石患者，建议行EST+EPLBD，而不是单纯行内镜下括约肌切开术(endoscopic sphincterotomy, EST)。目前已有多项随机对照试验研究和多项Meta分析比较了EST+EPLBD与单纯EST两种方式治疗胆总管大结石的安全性和有效性，结果显示EST+EPLBD可以使30%～50%的患者避免了机械碎石的使用，而取石成功率保持不变，且两组患者并发症发生率(如ERCP术后胰腺炎、出血和穿孔等)无明显差别[15-18]。因此，对于胆总管大结石患者，EST+EPLBD可作为首选的治疗方法[19]。然而值得注意的是，2013年的一项多中心研究结果显示，括约肌大切开后行EPLBD与并发症的增加呈独立相关[20]。括约肌大切开较小切开术后出血风险更高，且可能增加穿孔的风险。因此，对于胆总管大结石患者，建议行括约肌中切开或小切开(距离乳头顶部1/3～1/2)联合EPLBD的方法[21]。

2.3内镜下乳头球囊扩张时间对于内镜下球囊扩张的时间，各国指南均没有明确推荐，多数研究认为当球囊达到预定压力或者腰部消失后再持续扩张10～180 s即可。2012年的一项Meta分析纳入了多个随机对照试验的数据，结果显示短时间(<1 min)扩张与长时间(1 min)扩张相比较，ERCP取石的成功率并无明显差别[22]。2013年的一项随机对照试验结果显示，扩张30 s与扩张60 s相比，两者取石成功率及并发症发生率无明显差别[23]。2019年，我国学者实施的一项前瞻性、多中心、随机对照研究结果显示，球囊扩张30 s实现取石成功的同时，ERCP术后胰腺炎的发生率也明显降低[24]。因此，我们建议球囊扩张时间一般在达到预定压力或腰部消失后持续30～60 s[19]。

2.4困难结石的处理欧洲指南提出：困难结石是指结石直径>1.5 cm、结石数量多或形状异常(如筒状)或位于肝内胆管、胆囊管，或存在复杂解剖因素(胆管狭窄、取石器械无法到达结石位置、S形胆总管结石、结石嵌顿、胆总管结石远端长度过短、胆总管结石远端成角<135°)。中国指南提出：常规取石技术无法取出的结石，称之为困难胆总管结石。相关的因素有：结石直径>1.5 cm，结石数量大于10枚；结石形态不规则；肝内胆管结石，胆管结构复杂(如胆管结石远端狭窄、成角等)；Mirizzi综合征，上消化道解剖结构异常等。中国、欧洲、美国指南均推荐：对于困难结石的处理，建议应用内镜下乳头大球囊扩张术、机械碎石术、胆道镜直视下液电/激光碎石术或体外震波碎石术等多种技术。目前已有多项研究显示，机械碎石术治疗困难结石是安全和有效的，其成功率可达76%～91%，并发症发生率为3%～34%，但取净结石往往需要反复操作多次[25-27]。2004年的一项临床研究显示，结石嵌顿是机械碎石失败的显著影响因素[26]；2007年的另一项研究显示，机械碎石失败的危险因素除了结石嵌顿，还有结石直径>3.0 cm、结石与胆总管直径比>1等[27]。所以对于术前评估为此类结石的患者，尽量避免考虑机械碎石术。

已有多项研究显示，胆道镜直视下的液电碎石和激光碎石治疗困难结石是安全和有效的[28-29]。2016年的一项系统回顾和Meta分析显示，经口胆道镜对困难胆管结石的总体清除率为88%，并发症发生率最高达25%，其中最常见的并发症为术后胆管炎[30]。2018年的一项随机对照试验比较了直视下激光碎石与EPLBD联合机械碎石治疗直径>1.0 cm胆总管结石的疗效，结果显示，两种治疗方法的首次结石清除率分别为93%和67%，由此可见，激光碎石的首次结石清除率明显高于常规治疗方法[31]。2015年，我国的一项随机对照试验比较了SpyGlass直视下激光碎石与X线透视下激光碎石的疗效，研究结果显示，两种方法的结石取净率及并发症发生率无明显差别，但SpyGlass直视下碎石更容易实现，效率更高，取石更容易[32]。

2.5胆管支架中国、欧洲、美国指南均推荐：对未能取净胆总管结石的患者，可内镜下放置临时胆管塑料支架引流。欧洲指南推荐：每间隔3～6个月进行胆管塑料支架的取出或更换，以避免出现支架阻塞或胆道感染。临时性放置胆管塑料支架是治疗困难胆总管结石的一种行之有效的方法。有研究表明，对于困难胆总管结石患者，在初次胆管塑料支架放置2～6个月后行支架取出术时，高达65%～93%的患者实现了结石的完全取净[33-34]。

3 急性胆源性胰腺炎的处理

中国、欧洲、美国指南均推荐：对于没有胆道梗阻或胆道感染的胆源性胰腺炎患者，不建议行急诊ERCP(48 h内)。当急性胆源性胰腺炎恢复后，合并胆总管结石的患者应行ERCP取石术，合并胆囊结石的患者应行胆囊切除术。其中美国指南推荐，对胆源性胰腺炎合并胆囊结石患者，建议同一次住院期间行胆囊切除术。2012年的一项系统综述纳入了多项随机对照试验研究，分析结果显示，对于急性胆源性胰腺炎患者，与保守治疗相比，早期ERCP并没有降低病死率，也没有降低局部或全身并发症的发生率[35]。然而，当把合并胆管炎患者纳入分析时，结果显示早期ERCP可降低胆管炎患者的病死率、全身和局部并发症发生率；同样的，当把胆道梗阻患者纳入分析时，结果显示早期ERCP可以降低该组患者的全身和局部并发症发生率，但病死率无明显变化[36]。在2015年的一项多中心随机对照试验中(PONCHO试验)，共纳入266例轻症胆源性胰腺炎患者，并将他们随机分配成两组：同一次住院期间行胆囊切除术组和择期行胆囊切除术组，研究者主要观察两组患者的结石相关不良事件，包括胆道梗阻、胆管炎、复发性胰腺炎、胆绞痛或死亡等。最终研究结果显示，择期行胆囊切除术组患者的结石不良事件发生率明显高于同一次住院期间行胆囊切除术组[37]。因此，指南推荐对胆源性胰腺炎合并胆囊结石的患者同一次住院期间行胆囊切除术。需要注意的是，重症胆源性胰腺炎患者胆囊切除术时机的选择，目前相关证据有限，文献建议胰腺炎6周后，待胰周积液和局部并发症消退后再行胆囊切除术，防止胰周积液感染[38]。

4 急性胆管炎的处理

中国、欧洲指南推荐：并发急性胆管炎的胆总管结石患者，需行内镜下胆管引流术。中国指南提出，内镜下胆管引流术包括胆管支架内引流术和鼻胆管外引流术两种方式。日本指南根据疾病的严重程度将急性胆管炎分为以下3类：①重度：至少出现一个系统功能障碍，如心血管系统、呼吸系统、肝肾功能、神经系统或血液系统等。②中度：至少出现下列一项：WBC>12 000或<4000 mm3，发热≥39 ℃，年龄≥75岁，TBil≥85.5 μmol/L，低白蛋白血症。③轻度：不符合中/重度胆管炎标准。日本、欧洲指南推荐：对急性胆管炎患者行内镜下胆管引流术时机选择：①重度：紧急引流，若患者存在感染性休克，应在发病12 h内行内镜下胆管引流术；②中度：48～72 h内胆管引流术；③轻度：择期行胆管引流术。有多项回顾性研究分析了胆管引流术时机与不同结局的相关性，其中，2016年的一项研究纳入并分析了来自28个重症监护室260例急性胆管炎致感染性休克的患者，结果显示从休克发生到胆管引流成功的时间超过12 h的患者住院病死率明显升高[39]。亦有研究结果显示，内镜下胆管引流术延迟进行的急性胆管炎患者的病死率、器官衰竭发生率均明显升高[40-41]。

5 胆管狭窄的处理

胆管狭窄分为良性狭窄和恶性狭窄，良恶性的鉴别需要综合考虑病因、临床症状、血液检查结果(如肝功能、免疫指标、肿瘤标志物等)、影像学检查(如增强CT或MRI等)、ERCP(包括胆管造影、细胞刷检、活检等)、超声内镜(EUS或EUS-FNA等)等因素。胆管狭窄患者进行ERCP胆管引流同时，术中需进行胆管细胞学检查(刷检或活检)，当影像学检查发现与狭窄有关的肿块或者ERCP术中细胞学检查失败时，建议行EUS-FNA[42]。研究显示，EUS-FNA诊断胆管狭窄的敏感性和特异性分别为80%和97%[43]。一项Meta分析显示，ERCP术中胆管细胞刷检诊断胆管恶性狭窄的敏感性和特异性为45%和99%，胆管内活检钳活检诊断胆管恶性狭窄的敏感性和特异性为48.1%和99.2%[44]。另一项研究显示，ERCP术中细胞学检查和EUS-FNA诊断胆管狭窄的敏感性分别为49%和75%[45]。经口胆道镜技术(per-oral cholangioscopy, POCS)和胆管腔内超声检查(intraductal ultrasonography, IDUS)有助于提高胆管狭窄的诊断效能。一项回顾性研究显示，胆道镜直视下活检的敏感性和准确性为76.5%和84.6%，而细胞刷检的敏感性和准确性为5.8%和38.5%，常规活检钳活检的敏感性和准确性为29.4%和53.9%[46]。一项回顾性研究显示，IDUS诊断胆管恶性狭窄的敏感性、特异性和准确性分别为93%、89%和91%[47]。

ERCP胆管支架置入术是胆管良性狭窄的初始治疗方法，也是不能手术切除的胆管恶性狭窄缓解胆汁淤积的首选方法。研究显示，当ERCP失败时(如十二指肠梗阻、胆管插管失败、消化道重建术后等)，超声内镜引导下胆管穿刺引流术(EUS-BD)也是安全和有效的[48]。对于胆管良性狭窄，建议置入多根塑料支架或置入全覆膜自膨式金属支架[49]，当置入全覆膜自膨式金属支架后，建议4～6个月后或根据制造商的建议时间拔除金属支架。对于不能手术切除的胆管恶性狭窄患者，建议置入胆管金属支架。光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)、内镜下射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)、药物涂层支架也可用于胆管恶性狭窄患者的治疗，相关研究显示，PDT可以延长支架通畅时间和患者生存时间，提高生活质量，主要的副作用是光毒性，其发生率约为10%[50]。RFA可以取得与PDT同样的效果，且性价比高，操作方便，无光毒性副作用，并且可以用于胆管金属支架阻塞后的再通[51]。

6 胰管结石的处理

胰管结石常继发于慢性胰腺炎，多位于胰腺头部，随着时间的发展，在慢性胰腺炎发生的第5和14年，胰管结石的发生率达50%和100%[52]。主胰管<5 mm结石，可以通过取石球囊或取石网篮取出，若结石远端存在狭窄，则先进行狭窄段的扩张然后进行取石。胰石清除后，如果存在主胰管明显狭窄，仍应进行胰管塑料支架置入治疗[53]。>5 mm结石或嵌顿的结石，往往需要碎石然后进行取石。单独ERCP治疗胰管结石的成功率仅为9%～14%[54]。失败的主要原因有：结石>10 mm、结石多发、结石嵌顿、远端狭窄等。当胰管结石>5 mm且胰管扩张时，可以选择体外超声波碎石术(extracorporeal shock wave lithotripsy，ESWL)，ESWL可以单独应用或与ERCP联合应用，ESWL联合ERCP 有助于提高治疗成功率。ESWL碎石的成功率可达90%。一项Meta分析结果显示，ESWL完全取净结石和部分取净结石的成功率为77%和22%[55]。ESWL总体并发症发生率为6%左右，最常见的是胰腺炎，发生率为4.2%，无症状高淀粉酶血症发生率达21%，其他少见的并发症有黏膜血肿、出血和穿孔[55]。随着经口胆道镜技术的发展，胰管镜直视下的液电碎石和激光碎石开始用于胰管结石患者。一项Meta分析结果显示，胰管镜直视下碎石术取净结石的成功率为43%～100%[56]。

7 ERCP术后胰腺炎的预防

欧洲指南提出：ERCP术后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)的发生率为3.5%～9.7%，大部分为轻症患者，PEP的死亡率为0.1%～0.7%。中国指南提出，PEP发生率约为9.7%，对于高危人群其发生率甚至可高达14.7%。

PEP确定的危险因素有：患者相关：女性、SOD可能、既往胰腺炎和PEP病史；操作相关：插管困难、导丝进入胰管>1次、胰管显影。PEP可能的危险因素有：患者相关：年轻患者、血清胆红素正常、肝外胆管无扩张、无慢性胰腺炎病史、终末期肾疾病；操作相关：预切开、十二指肠乳头球囊扩张术、胰管括约肌切开术、胆管腔内超声检查、胆管结石未取净等。欧洲指南推荐：若患者具备至少1个确定的、或2个可能的患者相关或操作相关的危险因素，则该患者为PEP高危患者。中国、欧洲、日本指南推荐：对所有无非甾体类抗炎药禁忌证的患者，在ERCP术前常规给予双氯芬酸(100 mg)或消炎痛栓(100 mg)塞肛以预防PEP。欧洲指南推荐：对于>30周孕妇和既往因应用非甾体类抗炎药发生毒性皮肤反应如粘膜与皮肤综合征(如Stevens-Johnson′s 或Lyell综合征)患者及其一级亲属，不建议应用非甾体类抗炎药。患者若有非甾体类抗炎药的禁忌症，但无水合禁忌证，且无预防性放置胰管塑料支架，欧洲指南建议用乳酸林格氏液积极水合，应用方法为：ERCP期间为3 mL /(kg·h)，术后单次快速静脉注射20 mL/kg，然后3 mL/(kg·h)持续8 h。中国、欧洲、日本指南推荐：在PEP高危患者中行预防性胰管塑料支架置入术，并建议使用直径5Fr胰管塑料支架，且不推荐使用蛋白酶抑制剂，也不推荐十二指肠乳头局部注射肾上腺素以预防PEP。