当前去肾神经术治疗高血压的问题与挑战

蒋雄京，高润霖

高血压是全球和我国的主要心血管病危险因素[1-3]。尽管降压药物治疗在不断进步，但高血压人群服药依从性差、血压达标率低仍是高血压治疗的最大挑战。寻找有效、便捷、一次治疗长期降压的非药物降压疗法是众望所归。

1 去肾神经术治疗高血压的原理

交感神经系统是调控血压的关键支柱之一，在短时和长期血压升高机制方面均有重要的作用。若能阻断交感神经兴奋信息传出或传入的反馈回路，则有可能避免血压升高。肾脏是人体调节血压的最重要器官之一，肾脏交感神经在调节肾功能上有一定作用。病理生理学研究发现，肾脏交感神经在升高血压方面的可能机制包括[4]：（1）促进肾动脉收缩以及肾小球旁细胞分泌肾素增加，激活肾素-血管紧张素系统；（2）引起肾小球滤过率降低，肾小管重吸收钠和水的作用增加，血容量增加；（3）肾小球压力感受器接收到升高血压刺激后向脑干血压调节中枢传输信号，中枢兴奋传出升高血压信号。基于这些发现，推测阻断肾神经可能有一定的降压效果。去肾神经术（RDN）治疗高血压的原理是：破坏肾脏交感传入和传出神经，以减弱肾脏和全身交感神经活性，从而降低血压。目前可以采用多种手段进行RDN 治疗，但主要的RDN 随机临床研究使用射频能量和超声能量[5]。

2 当前去肾神经术存在的问题和挑战

RDN 射频消融导管第一代代表产品是Symplicity FlexTM系统（单电极线型射频导管，美敦力，美国）。Symplicity HTN-1 概念验证研究及Symplicity HTN-2 药物对照研究发现，采用Symplicity FlexTM系统时，RDN 的降压效果和安全性良好[6-7]。随后的随机假手术对照Symplicity HTN-3 研究再次验证了其安全性，但两组间的降压疗效差异无统计学意义[8]，引发了对该疗法有效性的极大争议，提示有两方面的问题需要解决：（1）需要选择适合RDN 治疗的患者；（2）单电极线型射频导管阻断肾神经的效能不够[9-10]。随后两项各纳入80例高血压患者的随机假手术对照临床研究（SPYRAL HTN-OFF MED研究和SPYRAL HTN-ON MED研究）使用 SpyralTM系统（四电极螺旋型射频导管，美敦力，美国），消融范围从肾动脉主干扩大到主干加一级大分支近端，消融点数从原来每侧平均5 个增加到20 个。这两项研究改进了患者的入选标准，均采用在测量动态血压时取尿液分析降压药物，以调查患者的服药依从性；中期分析表明，RDN 组的24 h 平均降压幅度较假手术组低约5/3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），达到了研究设定的目标[11-12]，重新燃起RDN 治疗高血压的希望[13]。SPYRAL PIVOTAL OFF-MED 研究的样本量增至331 例，3 个月随访结果表明，RDN 组的24 h动态血压较假手术组低4.0/3.1 mmHg，进一步明确RDN 确实有一定的降压作用[14]。去肾神经导管系统应用腔内超声能量是基于其穿透距离（4～8 mm）较射频（＜4 mm）远的物理学特性，且环形发射，理论上能四象限损伤离肾动脉内膜更远、更多的肾神经。使用该器械的随机假手术对照RADIANCE-HTN 研究包括不用降压药的SOLO 研究和锁定降压药的TRIO 研究。RADIANCE SOLO 研究（RDN 组74 例，对照组72 例）中2 个月时两组的血压差异为-6.3 mmHg，6 个月时为-4.3 mmHg，提示用超声能量进行RDN 治疗近期安全、有效，中远期疗效还在随访中[15]。近期发表的RADIANCE-TRIO 研究的2 个月结果也类似[16]。有关这两种能量RDN 的三臂随机对照研究表明，肾动脉主干+分支近端射频组和肾动脉主干超声组的降压疗效相似，但小幅度优于肾动脉主干射频组[17]，提示单纯阻断更多肾神经并不能显著提高降压效果。

总体上，目前已经完成的RDN 假手术对照随机临床研究显示，对RDN 有明确降压应答的患者比例在2/3 至3/4 之间，提示目前的RDN 入组标准仍有缺陷。另外，RDN 对24 h 动态血压的降压幅度较假手术低约5/3 mmHg，与目前常用的一线降压药比较并无明显优势，这也给RDN 的临床应用带来了巨大挑战。显而易见，当前RDN 治疗高血压面临更多深层次的问题和挑战。根据RDN 治疗高血压的假设，选择肾交感神经兴奋性过高的患者行RDN 才可能出现明显的降压效果。但高血压的病理生理机制复杂，不同的高血压患者是否均存在肾交感神经兴奋性过高？比例是多少？这些情况我们至今并不清楚。因此，RDN 可能并不适合所有高血压患者。鉴于目前尚缺乏适当的测量肾交感神经兴奋性的方法，缺乏准确选择适合患者的方法，缺乏即刻确定肾神经是否被充分破坏的可靠方法，缺乏预测术后血压应答的手段，这些都给RDN 的临床应用带来了巨大挑战[18]。

3 去肾神经术未来的发展方向

目前的消融器械只能做到消融神经，而不能判断肾交感神经兴奋的情况。未来我们应该在术前、术中以及术后客观地评价肾交感神经与血压的关系，即在术前监测到肾交感神经的传出和（或）传入的过度兴奋信号与高血压伴随，人工输入这种电信号可引发肾交感神经过度兴奋伴随血压急剧上升；RDN 术中监测到肾交感神经的兴奋信号逐渐减弱至消失，RDN 后再次输入信号刺激肾交感神经，但血压不再升高。如果能做到这些，应该可以识别适合RDN 治疗的患者，预测RDN 的降压幅度，判断RDN 的手术终点。这样，RDN 治疗高血压就会更加科学、合理，设置假手术组也就没有必要了[19]。我们应该在这个方向进行系统深入的研究，解决RDN 临床应用中遇到的这些问题和挑战，夯实RDN 治疗高血压的基础。在进一步研发肾神经专用检测设备过程中，逐步建立并完善检测交感神经兴奋性和定位交感神经束的方法，使RDN 建立在可靠的技术平台上。我们有理由相信，随着这个技术平台的成熟，全身器官的植物神经调节机制研究将跨入新时代，对一些植物神经功能紊乱疾病的认识可能会有重大突破。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突