细胞焦亡与溃疡性结肠炎研究的最新进展*

唐立，陆岩，欧阳满照△

南方医科大学顺德医院 1胃肠外科，2科教科（广东佛山528308）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是由多因素导致的，发生于结肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症，临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便，其病程漫长，常反复发作，且有诱发癌变风险，严重影响患者生活质量。随着我国经济的高速发展，人们的生活方式和饮食习惯的变化，UC患者数量不断增多。然而，目前UC的病因及发病机制尚不清楚，成为临床上UC研究的重点及难点。而细胞焦亡作为新发现的一种细胞程序性死亡方式，现有研究发现细胞焦亡广泛参与炎症性疾病的发生与发展。由于细胞焦亡过程的发生及炎症因子的释放可直接影响细胞和机体的生理学、形态学及病理学的变化，因此，深入探讨UC与细胞焦亡之间的关系，有助于认识细胞焦亡在UC发生、发展中的作用，在医疗应用方面具有十分重要的意义。现就细胞焦亡的分子机制、细胞焦亡与UC关系的研究现状及进展作一综述。

1 细胞焦亡的发现

细胞焦亡于1992年首次被描述，Zychlinsky等［1］在研究中发现，被弗氏志贺菌感染的巨噬细胞会发生死亡，并认为这种死亡方式是细胞凋亡导致的。但在进一步研究中表明：这是一种由Caspase－1介导的新的细胞死亡方式，且当巨噬细胞中的Caspase－1被特异性阻断以后将不再发生此种方式的细胞死亡。1999年，研究显示巨噬细胞在感染沙门杆菌后，同样发生了Caspase－1介导的细胞程序性死亡，并释放大量可扩大炎症的细胞因子［2］。

2001年，Cookson等［3］认识到由细菌感染引起的巨噬细胞死亡是一种完全不同于凋亡的死亡形式，并首次将这种Caspase－1依赖的程序性细胞死亡被称为焦亡。之后的研究发现，巨噬细胞在被嗜肺军团菌、李斯特菌等病原体感染后，也发生了此种由Caspase－1介导的细胞程序性死亡［4］。与Caspase－1相似，Caspase－11／－4／－5也是一种炎性半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶。2013年，Vishva Dixit和Edward Mi实验室发现革兰阴性菌脂多糖可导致小鼠巨噬细胞的细胞死亡，这一过程依赖于Caspase－11［5］。2014年，邵峰实验室首次发现人类源性Caspase－4具有与Caspase－11相同的生物学功能。Caspase－11／－4／－5可以直接识别和结合细菌的脂多糖，引起蛋白的寡聚化并触发焦亡［6］。之后的研究表明，Gasdermin家族是焦亡的关键执行蛋白［7］。2018年，细胞死亡命名委员会（NCCD）将焦亡重新定义为由Gasdermin蛋白家族成员形成的质膜孔诱导的炎性反应相关的程序性死亡方式［8］。

炎性小体是在识别来自入侵病原体的病原体相关分子模式（pathogen－associated molecular patterns，PAMPs）、损伤相关分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）后聚集在细胞质中的多聚体蛋白复合物。Caspase可被不同的炎性小体激活，而不同的Caspase激活的细胞焦亡途径也是不同的。Kayagaki等［9］通过将“经典炎性体”定义为激活Caspase－1的通路，将“非经典炎性体”定义为激活Caspase－11的通路来区分这些途径。

2 细胞焦亡的分子机制

2.1 经典细胞焦亡通路 微生物感染细胞会激活炎症反应，并首先由先天性模式识别受体（PRR）介导的。迄今已经发现的模式识别受体是Toll－样受体（TLR）、Nod受体（NLR）和视黄酸诱导基因－样受体（RLR）、C型凝集素受体（CLRs）和黑素瘤缺乏因子－2样受体（ALRs）。细胞焦亡通路中的PRR包括NOD样受体（NLRs）：NLRPl、NLRP3和NLRC4／NAIP及黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）等。PAMPs（如细菌、真菌、病毒等）和DAMPs（如ATP和胆固醇等）刺激机体后可诱导PRR反应形成炎性小体。典型炎性小体通常是由NOD样受体（nod like receptor，NLR）、衔接蛋白（apoptosis－associated speck－like protein containing a CARD，ASC）和procaspase－1所构成的小分子多蛋白复合物。NLR蛋白包含3个共同的结构域：富含亮氨酸重复序列的C末端 （LRR），含核苷酸结合同源化（NOD／NACHT）结构域的中心，和含Caspase募集结构域（CARD）或嘧啶结构域（PYD）的N末端。LRR负责配体识别和自身抑制，NACHT结构域使用ATP激活信号复合物，CARD／PYD结构域介导同型蛋白－蛋白相互作用。衔接蛋白ASC含有CARD结构域和PYD结构域，pro－caspase－1含有CARD结构域。迄今已鉴定出4种典型的炎症小体——NLRP 1、NLRP3、NLRC4和AIM2。在AIM2蛋白中仅包含一个PYD信号结构域和一个结合DNA的HIN－200结构域。NLRP3是研究得最多的炎症体，可被ATP、成孔毒素、晶体化合物、核酸、透明质酸以及真菌、细菌和病毒原等激活。NLRC4炎症体对细胞浆细菌脂多糖和Ⅲ型分泌系统成分有反应。NLRP1炎症小体识别炭疽致死毒素和胰淀二肽。AIM2识别胞质双链DNA。通过CARD－CARD、PYDPYD的同型相互作用，NLRs或AIM2结构域（PYD或CARD）与衔接蛋白ASC结合，ASC的CARD与pro－Caspase－1的CARD结合，触发Caspase－1激酶集中区的形成（仅含有PYD的PRR需通过衔接蛋白ASC进行信号转导，含CARD的炎性小体则可通过ASC或直接与Caspase－1结合进行信号转导），该集中区募集pro－Caspase－1，导致其二聚化和由蛋白酶诱导的自动蛋白水解加工成p10和p20亚单位，并最终激活Caspase－1。NLRC4在没有ASC焦点的情况下直接募集pro－Caspase－1，催化激活caspase－1引起焦亡。活化的Caspase－1作用于Gasdermin－D（GSDMD），并裂解它产生反应性氨基（N）端和羧基（C）端。N－末端结构域于胞膜上快速聚合形成直径为10～20 nm质膜孔。这些孔消散细胞离子成分，增加渗透压，并导致渗透水流入，细胞肿胀和质膜溶解［10］。最新的研究表明，在细胞溶解之前，GSDME－N也可以渗透线粒体膜，释放细胞色素C并激活凋亡小体，进一步增强焦亡信号［11］。另一方面，Caspase－1是IL－1β转化酶，Caspase－1的激活促进无活性的IL－1β和IL－18前体的成熟分泌，使越来越多的免疫细胞被招募来引发炎症反应，最终导致焦亡［12］。除了IL－1β和IL－18之外，Caspase－1激活也是增加炎性细胞因子产生所必需的。在焦亡过程中，质膜完整性的丧失使得炎症介质释放到细胞外环境，包括HMGB－1、IL－1α［12］和ATP，这可能导致炎症。在细胞焦亡过程中，Caspase－1的激活导致染色体DNA被核酸酶活性切割；然而，这种切割并不产生寡核蛋白体片段［12］。此外，还观察到核凝结，但核完整性得到保持［12］。Caspase－1的激活是经典焦亡通路的核心，它是针对致病微生物感染的防御机制，并且构成免疫系统的重要部分。

2.2 非经典细胞焦亡通路

2.2.1 小鼠来源的Csapase－11和人来源的Caspase－4／－5可导致非典型的细胞焦亡 在感染细胞的细胞质中检测到细菌脂多糖（LPS）分子后，LPS的脂质A成分通过与Caspase的CARD结构域的高亲和性相互作用，直接与Caspase－11和人源Caspase－4和Caspase－5结合，从而引起Caspase寡聚化、活化［6］，活化的Caspase切割GSDMD，从而释放具有成孔活性的N端结构域（GSDMD－N），GSDMD－N转移到质膜快速聚合成质膜孔，导致细胞发生肿胀、焦亡。此外，Caapase－11还通过NLRP3－ASC－csapase－1途径间接激活并释放IL－1β，并且Csapase－11缺乏的小鼠受到保护免受内毒素性休克［13］。研究表明，炎症性Caspase的其他成员通过促进Caspase－1激活参与炎症过程［14］。人源性Caspase－4／－5是一种与小鼠源性Caapase－11同源的蛋白，其功能与小鼠源性Caspase－11相似［13］。

2.2.2 Pannexin－1 Pannexin－1是一种形成通道的跨膜蛋白，在大多数细胞类型中广泛表达，包括巨噬细胞。在静息状态下，Pannexin－1通道被其胞质－MICC－末端自身抑制。在细胞凋亡过程中，Caspase－3和Caspase－7在其C端裂解Pannexin－1，促进Pannexin－1通道的开放并增加膜通透性［15］。已有研究证明：Caspase－11不能直接处理pro－IL－1β，而是通过触发GSDMD孔径、钾外流和NLRP3炎性小体激活而间接地这样促进IL－1β的活化［16］。有研究提出Caspase－11介导的焦亡和NLRP3激活需要pannexin－1介导，作者提出Caspase－11通过激活Pannexin－1使PaIlnexin－1通道开放释放ATP，从而激活ATP依赖性P2X7受体，P2X7通道开放引起K＋外流，激活NLRP3炎性小体，导致焦亡发生［17］。然而，这一发现与Caspase－11通过GSDMD孔驱动NLRP3炎症体激活的观察结果不一致［16］。通过使用3种不同的Pannexin－1通道抑制剂和两种Panx 1－／－的细胞系，最新一项研究表明：Pannexin－1只在凋亡过程中对于激活NLRP3炎性小体是必须的所需，但对于经典和非经典焦亡通路中NLRP3炎性小体的激活是非必要的，支持Capase－11通过GSDMD孔促进细胞焦亡和NLRP3活化这一观点［18］。

2.2.3 Caspase－3介导的细胞焦亡通路 研究已证明Caspase－3可以诱导细胞凋亡，Caspase－3具有许多激活机制。最常见的是在化疗药物的刺激下，线粒体通过DNA损伤释放线粒体相关的诱导因子启动内源性和外源性凋亡信号通路，从而激活Caspase－3。2017年的一项研究发现［19］，Caspase－3在凋亡途径的下游被激活，活化的Caspase－3可切割GSDME生成N端片段，GSDME－N片段具有与GSDMD－N片段相似的内在成孔活性［10］，可破坏并透化质膜，释放大量细胞内 DAMPs（如HMGB1、ATP、炎性细胞因子），以激活免疫细胞并将其募集到细胞凋亡或感染的位置。最新研究表明，GSDME－N还可以渗透线粒体膜，释放细胞色素C并激活凋亡小体，进一步强化焦亡信号［11］。此外，研究证实，在结肠癌细胞中，GSDME介导了洛铂诱导的ROS／JNK／Bax－线粒体凋亡通路下游的焦亡发生和Caspase－3／－9的激活［20］。另一项研究也证明GSDME可被Caspase－3切割成GSDME－N片段，证实由Caspase－3介导的细胞焦亡是部分化疗药物产生毒性不良反应的重要原因之一［20］。细胞如何从凋亡转变为焦亡？研究发现，GSDME在正常组织中高表达，但在大多数肿瘤细胞中却沉默。此外，它在用化学疗法治疗的肿瘤细胞中高表达［10］。这是因为在致癌基因生成过程中，编码促进GSDME的基因经历了DNA甲基化，导致表观遗传基因沉默，从而降低了GSDME的表达并触发了细胞凋亡。用化学治疗药物治疗可以增加GSDME的表达水平，并使细胞凋亡转变为GSDME依赖的焦亡。因此，细胞凋亡或细胞焦亡是由底物而不是由Caspase－3决定的［21］。

3 细胞焦亡与UC

3.1 溃疡性结肠炎 UC也称慢性非特异性溃疡性结肠炎，与克罗恩病（Crohn′s disease，CD）统称为炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），是指由多种原因导致的，发生在结直肠的慢性非特异性炎症。病变主要累及结肠黏膜和黏膜下层，范围多自远段结肠开始，可逆行向近段发展，甚至累及全结肠及回肠末段，呈连续性分布，临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便，伴或不伴虹膜炎、肛瘘等肠外症状。其病程漫长，病情轻重不一，常反复发作，迁延难愈，不仅影响患者的日常工作和生活，而且易诱发UA相关性结直肠癌，严重威胁患者生命健康，被WHO列为现代难治病之一。UA作为慢性疾病在严重影响了人们的生活质量的同时，也提高了直接的医疗成本。

经调查数据显示，UC的发病率与地区的经济发展状况密切相关且随着经济的发展呈快速上升趋势。UC在全球的患病率为（5.50～24.30）／10 000，在其中，欧洲和北美等发达地区的患病率最高，约达19.20／10 000和24.30／10 000，亚洲和中东地区的患病率则较低，约为6.30／10 000，而中国大陆的患病率为11.60／10 000［22］。韩国Miles＆Shirley Fiterman消化病中心的一项调查数据显示，近20年内，在中国香港、韩国和以色列等亚洲地区，UC的患病率有明显增高的趋势，在韩国，1997年的发病率为7.57／10 000，到2005年已经增至30.87／10 000；以色列的UC发病率也从1987年的121.00／10 000升至1997年的167.20／10 000；而在1997—2006年的这10年期间，中国香港的UC患病率则增长了近3倍［23］。

3.2 细胞焦亡与UC的研究进展

3.2.1 细胞焦亡与UC密切相关 细胞焦亡是一种近年新发现的炎症性细胞死亡形式，在组织动态平衡和免疫反应中都起着重要的作用。其特征是形成质膜孔使细胞肿胀和溶解，引起细胞膜破裂并释放促炎细胞因子和细胞内容物［12］，导致级联反应并加重炎症。细胞焦亡在抵抗微生物定居方面起着重要作用，由微生物感染和危险信号引起的细胞焦亡常与免疫失调有关，过度的炎症反应可导致多种炎症性疾病的发生。大量研究表明细胞焦亡在IBD等炎症性疾病的发生中起着重要作用。在IBD的各种模型中，发现炎性Caspase显著升高，表明细胞焦亡可能参与了IBD的发展［24］。几项研究已经证明了IBD存在焦亡：Xiong等［25］证明胆维丁乳可以通过抑制焦亡信号来减轻实验性结肠炎；IBD的治疗药物，如美沙拉嗪和皮质类固醇可能与抑制肠上皮细胞的焦亡有关［26］。为了支持UC的治疗目标，进一步研究细胞焦亡在UC中的作用机制是必要的。

越来越多的证据显示，PRR可能在维持免疫系统稳态、调节胃肠道微生物区系、促进肠上皮再生和修复中发挥重要作用［27］。研究显示，在IBD中，NLRs在形成被称为炎症小体的信号复合物中发挥重要作用，炎性小体形成后活化炎性pro－Caspase。一方面，Caspase激活pro－IL－1β、pro－IL－18形成成熟的IL－1β、IL－18；另一方面，Caspase切割Gasdermins家族蛋白，其切割后的N－末端结构域于胞膜上快速聚合形成直径为质膜孔，这些孔消散细胞离子成分，增加渗透压，并导致渗透水流入，细胞肿胀和质膜溶解，从而诱导焦亡发生［26］。由炎性Caspase激活的炎症小体，尤其是NLRP3在溃疡性结肠炎的发生中发挥了重要作用［28］，抑制NLRP3炎症小体可减少UC的发生［29］。多项研究显示，缺乏NLRP3炎症体成分可以保护小鼠免受DSS诱导的结肠炎［30］。在耶尔森氏菌感染的小肠结肠炎后，肠上皮细胞整合素受体和细菌黏附素之间的相互作用为NLRP3炎症体的激活提供了第一个信号，随后是IL－18的释放和黏膜部位的炎症反应［31］。缺乏NLRP3的巨噬细胞不存在IL－1β的分泌，用普拉纳卡桑抑制Caspase－1可以达到与NLRP3缺乏相当的黏膜保护水平，表明通过NLRP3炎症小体途径激活caspase－1［32］。IBD的其他疾病模型也支持NLRP3在肠炎中的重要作用［33］。在结肠巨噬细胞中，肠杆菌科细菌通过释放由NLRP3介导的IL－1β诱导肠道炎症，这与沙门氏菌的致病机制相似。研究证明，与正常肠组织相比，人炎性肠组织中Caspase－1、NLRP3和GSDMD的表达显著更高。Schmid－Burgk等［34］发现，具有NLRP3炎症小体激活的巨噬细胞可以通过靶向Nek7治疗而被拯救，Nek 7被认为在NLRP3的上游［35］。这项研究提出了一个假说，即Nek7可能是治疗焦亡的关键靶点。抑制焦亡为治疗肠道炎症提供了一个潜在的治疗途径。

Liu等［36］认为胆维丁乳（CCE）能通过抑制结肠炎大鼠模型的炎症反应（ASC、Caspase－1、IL－1β、IL－18和IL－6）而减轻结肠炎的程度。CCE还为IBD患者提供了一个替代治疗目标，临床试验已经证明了其潜力［36］。被鼠伤寒沙门氏菌感染的肠上皮细胞经历Caspase－1或Caspase－11炎症小体的激活，导致受感染的肠细胞的侵入［37］。因此，组织中受感染细胞的清除将是细胞焦亡消除肠道入侵病原体的另一种机制。Davis等［26］提出抑制肠上皮细胞的焦亡可能是美沙拉嗪和皮质类固醇的治疗作用机制。一系列实验表明，激活炎症小体的传感器过度激活会导致肠道损伤和肠道炎症。活动性IBD患者黏膜中AIM2和IFI16炎性小体的强烈上调［38］和巨噬细胞A20缺乏症显着增强了NLRP3炎性体介导的Caspase－1激活［39］，表明典型的炎性体途径和可能导致的过度激活细胞焦亡在IBD的发生、发展和预后中起关键作用。在非典型的炎性小体途径和典型的炎性小体途径中发生了类似的现象。在人类中，CD和UC患者样品中的Caspase－11直向同源物Caspase－4和Caspase－5均显著上调［39］。进一步的实验表明，Caspase－1／5在发炎的结肠组织中明显更高。总之，非典型炎症小体途径中的Caspase－4／5／11可能影响IBD的发生［40］。总之，这些证据表明，细胞焦亡在IBD的发病中均起着重要作用。

3.2.2 焦亡对UC的影响 细胞焦亡是由炎性小体引发的裂解程序性细胞死亡的一种形式，目前证实，细胞焦亡主要由激活Caspase－1或Caspase－11／4／5以裂解GSDMD或激活Caspase－3以裂解GSDME所介导。活化GSDMD或GSDME的N－末端成孔结构域寡聚化以在细胞膜表面形成非选择性孔，其驱动细胞膨胀和膜破裂，释放导致IL－1家族成员细胞因子活性形式的裂解和分泌，如IL－1β和IL－18。这些细胞因子具有多种生物学功能和广泛的靶细胞，在肠道炎症中发挥着重要作用。

3.2.2.1 IL－1β对UC的影响 IL－1β是一种强有力的促炎细胞因子，主要由天然白细胞产生，可调节免疫和非免疫细胞的功能，具有广泛的全身和局部效应。IL－1β通过诱导黏附分子和化学诱导促进免疫细胞向炎症部位募集。用IL－1β刺激可促进树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞的激活和效应功能，还可诱导中性粒细胞增多并促进中性粒细胞迁移。此外，IL－1β在适应性免疫中驱动T细胞活化和存活，并与其他细胞因子协同作用促进CD4＋Th17细胞分化。由于这些高度的促炎性质，IL－1β的释放受到严格调控，即TLR诱导产生一个非活性的31～34 kD pro－IL－1β，随后是Caspase－1依赖的切割和活性形式的分泌［41］。Caspase－1的激活依赖于炎症小体的形成，这是由内源性或外源性危险信号激活细胞内NLRs触发的。在分泌到细胞外间隙后，IL－1β通过IL－1受体1（IL－1R1）结合并发出信号，IL－1R1在多种细胞类型上表达，包括上皮细胞和内皮细胞、肝细胞以及固有和适应性白细胞。IL－1β分泌下游的调节机制被用以限制IL－1β的活化，包括产生其受体的天然拮抗剂IL－1RA，以及诱导受体IL－1R2的表达。

多项临床研究报道活动性IBD患者的结肠固有层单核细胞分泌高水平IL－1β［42］。结肠中的IL－1β水平与疾病活动性相关，表明这种细胞因子在推动局部炎症中起着重要作用。结肠IL－1β水平升高也是许多动物IBD模型的特征［43］，IL－1β阻滞剂的治疗有利于改善急性肠炎模型［44］。此外，在肝螺杆菌引发的肠道炎症过程中，IL－1β增加了粒细胞的募集和先天淋巴细胞的激活，T细胞中的IL－1R信号传导控制了结肠中致病性Th17细胞的早期积累和存活［45］。有证据表明将失调的IL－1β分泌与人类IBD的发展相关的多态性联系在一起［37］。此外，在动物模型中，与IBD发展相关的不同遗传损伤与IL－1β的升高有关。例如，来自携带最常见的CD相关NOD2基因变体的小鼠的巨噬细胞在受到刺激后分泌高水平的IL－1β［46］。这些小鼠在DSS诱导的肠道损伤中也出现了疾病的加重，重组IL－1RA的应用显著改善了这种情况［46］。主要的先天免疫分子如NOD2和ATG1611的基因改变导致巨噬细胞过度产生IL－1β，并增加了对DSS介导的肠道损伤的易感性［47］。IL－1β在调节肠道炎症中的重要性已经被感染研究证实，因为阻断IL－1β可以改善艰难梭菌相关性结肠炎和鼠伤寒沙门氏菌诱导的肠炎的炎症［48］。

3.2.2.2 IL－18对UC的影响 IL－18在肠道疾病中的作用很大程度上与其调节促炎反应的活性有关。1989年在细菌内毒素攻击后的小鼠血清中发现，IL－18首次被鉴定为单核细胞产生γ干扰素活性的增强剂［49］。前体IL－18由多种细胞类型产生，包括上皮细胞、髓样细胞和淋巴细胞，值得注意的是，在肠道稳定状态下，IEC似乎是IL－18的主要来源［50］。24 kD的pro－IL－18由IEC组成性表达，在炎症小体激活后执行广泛的效应功能［50］。将IL－18与其他细胞因子进行比较，IL－18在结构和与炎性小体的结合方面最相似于IL－1β，IL－1β和IL－18前体分子可被Caspase－1裂解而具有生物活性。与IL－1β相似，IL－18已被证明能诱导一系列不同的免疫反应。IL－18最初被称为γ干扰素诱导因子，通常被认为是一种促进Th1型的细胞因子，因为它能够诱导T细胞产生γ干扰素。然而，在存在正确的共刺激的情况下，IL－18也可以驱动Th2型细胞因子的产生［51］，或γδT细胞产生IL－17［52］。此外，IEC衍生的IL－18可以在肠道感染鼠伤寒沙门氏菌的过程中推动NK细胞产生穿孔素，这揭示了IEC在协调急性黏膜反应方面的重要作用［53］。胃肠道共生体对于调节肠道炎症小体的组装至关重要，这在新生哺乳动物中被证明是以进行性微生物定植为特征的，伴随着肠道屏障的形成和免疫系统的成熟。这可能进一步强调了IL－18异常在IBD中的潜在作用，IBD是一种以过度炎症反应为特征的疾病。

全基因组关联研究已经将IL－18R1－IL－18RAP位点的突变与IBD的易感性联系起来［54］。此外，CD患者的活检组织中检测到IL－18水平升高。通过免疫组织化学分析，IL－18定位于非炎症区域的上皮，而在受累区域，IL－18在巨噬细胞中被检测到［55］。然而，这种IL－18分布是CD特有的，因为UC患者无论严重程度都显示出IL－18的上皮分布，此外，成熟的IL－18的生物活性受IL－18结合蛋白的产生的调节，CD患者的IL－18结合蛋白水平也升高［56］。此外，IL－18基因功能缺失的单核苷酸多态性（SNPs）导致Th1／Th2应答失衡，从而促进宿主对CD的易感性。因此，失调的IL－18信号很可能会影响肠道炎症，可能是IBD患者的一个关键致病因素［57］。

4 展望

UC是由多因素导致的，发生于结肠黏膜及黏膜下层的慢性非特异性炎症，临床主要表现为腹泻、腹痛和黏液脓血便，其病程漫长，常反复发作，且有诱发癌变风险，严重影响患者生活质量。而细胞焦亡作为一种新的程序性炎性坏死方式，广泛参与了炎症性疾病的发生与发展当中，其特征为依赖于Caspase－1／4／5／11的激活，并伴随促炎因子IL－1β、IL－18的释放。细胞焦亡的形态学特征、调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式。大量研究表明，细胞焦亡与IBD尤其是UC密切相关。研究细胞焦亡在UC发生发展中的作用有其重要临床意义及社会价值，可能为将来筛选UC患者标记物，疾病的诊断，以及提供药物治疗新靶点及预后评估提供新思路和新方向。但目前在小鼠模型中对于细胞焦亡中对IBD的作用的研究仍有互相矛盾的地方，对于在IBD中的作用仍存在一定争议。且对于在体内细胞焦亡与细胞凋亡相互转化的分子机制仍有许多问题尚未明确，需要进一步的探索。