老年糖尿病肾病发病机制及诊治研究进展

卢丽娅

糖尿病(DM)是一组以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍为主要标志的代谢性疾病[1，2]。糖尿病肾病(DN)是DM患者常见的慢性并发症，是终末期肾脏病的首要病因[3，4]。该病病变部位主要体现在微血管。相关资料显示我国糖尿病肾病引起的终末期肾病亦呈上升趋势。对其病症的研究已成为医学界需要攻克的一大难题。老年糖尿病肾病的发病机制目前尚未明确，笔者本次就其发病机制以及诊治状况的相关研究结果综述如下：

1.糖尿病肾病的发病机制

糖尿病肾病的发病机制较为复杂，当前医学界尚未达成统一，普遍认为是多种因素共同作用的结果，相关因素有以下几点。

1.1 表观遗传学 表观遗传学理论是指对基因核苷酸序列不进行改变的情况下来对基因表达的可遗传的变化开展研究[5，6]。该研究认为微肽核酸(PNA)与脱氧核糖核酸(DNA)甲基化对DM以及核医学(NM)的发病起着促进作用。Mooyaart AL[7]等研究认为，糖尿病肾病的发病与遗传因素相关，并指出有家族病史发病率是无家族史的3倍；存在肾脏疾病的DM患者其糖尿病肾病的发病概率是无此类疾病患者的2.3倍，由此表明了糖尿病肾病的发病受到遗传因素影响。

1.2 糖代谢紊乱 当机体长期处于高血糖状态，内脏器官无法进行正常的糖代谢，肾脏将接受50%左右的糖代谢压力，这明显超过了肾脏的承受能力，影响其正常功能。有研究表明，多种途径及因子的反常干扰了正常代谢能力，该状况与糖尿病肾病之间关联密切。机体血糖过高能刺激体内蛋白激酶(PK)C途径，引起体内超量产生细胞与生长因子，导致内皮细胞与肾小球功能均受损而不能维持正常状态。此外，糖基化终末产物(AGEs)可破坏肾脏正常功能，其对糖尿病肾病病症的发生与进展起着推动作用。AGEs还能借助氧化应激反应生成大量的活性氧类(ROS)，进一步引起免疫介导反应而产生大量炎症因子，加速微血管病变而最终引起糖尿病肾病。

多元醇通路是一种葡萄糖代谢方式，其限速酶是醛糖还原酶(AR)。常规状态下，AR活性处于稳定状态，长期持续受到高血糖刺激其活性则会明显增加，并激活糖代谢途径而加大代谢能力，引起细胞内发生高渗。研究显示，糖尿病致多元醇通路激活可引起肾小球及肾小管细胞功能受损，促进糖尿病肾病形成[8]。氧化应激是糖尿病肾病发病的关键因素。

1.3 脂代谢异常 糖尿病肾病患者早期就存在脂代谢异常，肾脏受损程度与脂代谢异常程度关系呈正比。因此，临床将脂质代谢异常作为是影响糖尿病肾病进展的关键因素之一。其中，低密度脂蛋白(LDL)可导致肾小球内脂质大量堆积引起肾动脉硬化，进而加快肾小球硬化进程；随肾小球基底膜脂质大量堆积影响其通透性更加明显，同时还会刺激细胞增殖而伤害肾脏功能；高血脂还可引起肾脏缺血、缺氧，加重微血管受损程度。

1.4 血液微循环 在糖尿病肾病发病中，肾脏血液微循环受阻导致的血流动力学改变发挥着重要作用。高血糖环境可导致包括免疫球蛋白、纤维蛋白原等大量蛋白在肾小球血管内膜下大量堆积，引起肾脏出入球小动脉血管壁发生玻璃样变与血管弹性下降，发生肾小球血流动力学改变。早期糖尿病肾病患者其肾脏入球小动脉以及相邻微血管均会发生程度不一的硬化，并随着病症程度进展而发展为血流阻力更大、流动速度更慢以及灌注更低。

1.5 胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指由于包括肝脏等在内的胰岛素作用的靶器官对其敏感程度下降，这种状况将会严重影响机体内一氧化氮(NO)的正常生成，并干扰到肾小球血管的常规舒张与收缩，使其长期处于高压与高滤的非正常状态。胰岛素抵抗借助将基质金属蛋白酶激活，以抑制肾细胞外基质降解，从而伤害肾脏正常功能，这是导致糖尿病肾病的一大重要因素。

1.6 炎症反应 机体内血糖代谢紊乱、血糖水平超标以及肾脏血流动力学特征改变等诸多因素均是导致肾功能受损的重要因素，不仅如此，还会导致炎性介质与因子的生成，增大罹患糖尿病肾病的风险。有研究表明，CRP、MCP-1、IL-8和TNF等各种炎性因子释放增多，将促使巨噬细胞浸润，引起肾小球基底膜的生成增加和降解减少并且加剧肾小管纤维化，导致肾小球硬化增快[9，10]。

2.糖尿病肾病的诊断

2.1 糖尿病肾病的分期 当前国际上微量白蛋白尿正常值为每升尿中白蛋白为20～200mg。依据Mogensen通常将糖尿病肾病病症程度分为五期：Ⅰ期为尿白蛋白排出率每分钟低于20μg或每天低于30mg，患者临床病症主要体现为肾体积变大，肾小球滤过率(GFR)升高，患者临床未见明显表现，可出现一过性蛋白尿，病患经恰当治疗可复常。Ⅱ期为尿白蛋白排出率每分钟低于20mg或每天低于30mg，患者临床病症主要体现为肾小球系膜基质增加与基底膜增厚等，GFR正常或增高，存在连续性微量蛋白尿，临床予以病症诱因祛除后通过恰当治疗可恢复。Ⅲ期为尿白蛋白排出率(UAER)每分钟增加200μg，属糖尿病肾病早期，患者血压偏高，部分患者会出现GFR降低，该阶段借助降压可有效降低尿微量白蛋白的排出。Ⅳ期为尿白蛋白排出率每分钟超过200μg或每天300mg，为糖尿病肾病临床期，患者临床症状反映为高血压、水肿及低白蛋白血症，有个别患者开始出现氮质潴留和糖尿病眼底病变症状。Ⅴ期为肾病终末期，因肾小球几乎丧失功能而导致尿蛋白不能正常排泄，肾小球滤过率每分钟不足10ml；患者血肌酐、尿素氮升高，并且血压会升高，出现肾病综合征表现，并且肾单位闭锁[11]。患者发生由于高血压引起的水肿以及低白蛋白血症程度加重，甚至有患者发生尿毒症，肾小球功能几乎完全丧失，肾脏明显超负荷滤过而发生肾衰竭。GFR、UAER是评定糖尿病肾病的重要指标。

2.2 早期诊断标志物 糖尿病肾病患者如果未能及时有效的跟进治疗，随着病症程度加重，可能发展为终末期肾病。当前评价肾功能指标较多，包括内源性的Scr、BUN、血β2微球蛋白(β2-MG)等，临床通常将血清胱抑素(Cys)C与β2-MG作为早期诊断糖尿病肾病敏感度较高的内源性标志物。陈靖[12]研究指出，糖尿病肾病早期患者肾脏功能出现改变时，其CysC与β2-MG的出现明显较BUN、Scr以及尿微量白蛋白升高早。

2.3 彩色多普勒血流显像(CDFI)及肾动脉显像 糖尿病肾病患者在出现尿微量白蛋白前，其肾脏已发生病变，借助CDFI可见其病变程度。尿白蛋白量越多，其彩色血流反而越单一，反之亦然。CDFI可以对肾脏的血流及血流动力学有无变化进行无创伤性地检测[13，14]。也有学者在研究中指出，搏动指数(PI)、阻力指数(RI)、平均流速(VM)、舒张末期流速(VD)及肾脏体积等指标改变也可作为早期诊断糖尿病肾病的参考。

肾动态显像既可有效体现肾小球滤过率，还能获取双肾实质摄取、血流灌注及排泄影像，故临床可通过肾动态显像获取到的肾脏摄取高峰时间推后、半排时间延长等特征来辅助临床开展早期糖尿病肾病诊断。

2.4 肾脏穿刺活检 糖尿病肾病患者病理特征主要为肾小球基膜变厚与系膜基质增多，出入球小动脉出现透明样改变、发生K-W结节与微血管瘤。肾脏穿刺活检是目前被临床确定为判定糖尿病肾病患者肾脏病变程度的金标准。应用其他检查确诊的糖尿病肾病患者无须应用该项检查，该项检查主要适用于临床较难确诊的糖尿病肾病患者。

3.糖尿病肾病的治疗

糖尿病初发时临床就应未雨绸缪，提前安排好应对糖尿病肾病的发生。美国肾脏病生存质量指南指出：糖尿病肾病患者的治疗主要为血糖、血脂、血压等控制及矿物质和维生素补充治疗。同时鼓励患者生活方式要健康，注意科学合理的饮食安排与加强自身锻炼等以有效应对病症进展。多数老年2型糖尿病患者均合并包括心血管在内的其他并发症，在病症还未发展至ESRD时就已死于心血管等疾病，故临床在对老年糖尿病肾病患者进行降糖、降脂、降压控制时，还应结合其他并发症予以综合性治疗。

3.1 一般治疗

3.1.1 加强宣教，增强患者的依从性：由于患者对病症的认知不足，往往会表现出不遵从医嘱的行为。对患者采用灵活多样的形式进行宣教，比如一对一宣教、集中讲座、问卷调查、公众号与患者群等，普及病症常识，明确发病机制以及防治手段，努力提升患者病症治疗的积极性与依从性。

3.1.2 营养评估与饮食疗法：糖尿病肾病患者大多由于饮食结构不均衡而存在营养不良，该种情况中晚期患者更甚。早期评估营养风险并予以即使干预，对患者预后意义重大[15]。对患者饮食结构的调整与营养状况的改良，临床结合患者自身具体状况而制定个体化的方案。若患者GFR并未见异常则给予其蛋白质每天每千克体重0.8g，若GFR降低则给予其蛋白质每天每千克体重0.6g。注意应摄入优质蛋白质，并管控好钠盐与饱和脂肪摄入。

3.1.3 血糖控制：管控好血糖是防治糖尿病肾病的关键。若GFR降低首选胰岛素加以管控，并可联合促进肾脏排泄类药物加以辅助治疗，但均应依据患者临床实际情况而定。目前应用反响较良好的新型降糖药主要有：钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂等。

3.1.4 血压控制：通常肾功能异常可能引发血压增高，血压增高反过来加大肾脏的受损程度，故合理控压有益于糖尿病肾病患者的治疗以及预后。有报道指出，正常高限血压可增加UAE，应将血压维持在134/82mmHg水平之下。早期糖尿病肾病治疗目前以血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)为主。ACEI在降压与促进蛋白量排泄方面在临床应用均令人满意，且并不损伤肾脏。高龄糖尿病肾病患者血压要求可比以上数据宽松些。Molander L[16]等研究指出：患者收缩压在164.2mmHg时，其发生的死亡率数据最小，故控压指标可在140mmHg以上。但无论采用何种方式治疗与控压，均应结合患者机体具体状况而确定科学合理的治疗措施。

3.1.5 纠正脂代谢紊乱：DM与糖尿病肾病患者普遍存在脂代谢紊乱状况，高脂血症通常会伤害到患者系膜细胞和足细胞，使得肾小管与肾小球的间质纤维化进一步加重。DM患者肾功能受阻后又会加重其高脂血症。贝特类和他汀类药物联合应用后会增加肌溶解风险，故临床在对患者脂代谢紊乱进行纠正的过程中，应尽可能规避这两种药物的联合应用。

3.2 特异性治疗 特异性治疗主要包括内皮素(ET)受体拮抗剂、抗凝及改善微循环药物、抗DGIV反应药物以及抗纤维化药物[17]。

3.2.1 ET受体拮抗剂：ET与Ras均具有类似的收缩血管功效。阿曲生坦是选择性ETA受体拮抗药，借助对糖尿病肾病患者尿蛋白的降低来维护其肾脏功能，但该类药物存在诸如液体潴留等副反应症状，使得患者心衰风险得以增加。

3.2.2 抗凝及改善微循环药物：糖尿病肾病患者的血液存在“三高”现象，即高黏、高凝、高聚，故临床可以予以患者适量的抗凝药物，比如阿司匹林与低分子肝素等，其既能延缓糖尿病肾病进展，同时还可促进合并有其他并发症的老年患者微循环改善的功效。

3.2.3 抗DGIV与抗纤维化药物反应：Kim MJ[18]等研究指出，维D可借助减低生成尿蛋白来减轻患者的肾脏损伤。故临床将维D应用于延缓患者糖尿病肾病进展，作为今后治疗糖尿病肾病的主要关注点。吡非尼酮(PFD)作为广谱抗纤维化药物之一，可防止与逆转组织纤维化，抑制形成瘢痕。PFD是当前临床极具发展前景的应用于肾脏纤维化治疗的药物。大黄酸药物用途极大，包括对肾脏的保护、抗癌抗氧化以及抗感染等[19，20]。司维拉姆受关注的程度也颇高，但对其药用价值还需更多与充分的循证医学证据支持。

3.3 中医治疗 中医对DM患者的治疗，通常应用中医经方、自拟方、中成药、中药外用、针灸和耳穴贴敷等治疗手段。比如赵云芳教授就将当归芍药散加陈皮、槟榔、紫苏应用于该类患者，结果显示此药方对糖尿病肾病患者效果极为显著。刘爱等把黄葵胶囊联合雷公藤多苷片应用于糖尿病肾病患者的治疗，显示治疗效果确切。吴蔚桦等[21]在回顾总结以往的治疗案例中发现：雷公藤多苷在降低患者24h尿蛋白产生与排泄方面效果较佳。

3.4 血液净化疗法 糖尿病肾病晚期患者，借助血液透析可帮助患者对水电解质以及机体酸碱度进行调整，从而帮助患者将代谢废物排出体外，有益于提升患者生存质量与延长其生命。同时借助清除其血清脂肪因子及抵抗素、瘦素、IL-6、TNF-α等炎性因子水平，保护残肾功能[22]。

4.小结

糖尿病肾病的致病因素较为复杂，机体代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、遗传等因素均可引起该病。糖尿病肾病作为DM最多见的微血管并发症，若未得到及时有效的治疗，后期可进展为尿毒症。老年糖尿病肾病的治疗，当前尚无彻底治愈的治疗措施，但应用积极有效的治疗手段可延缓老年糖尿病肾病的进展。临床目前主要采用药物治疗，借助控制血糖、血压、炎症等手段来控制患者的病情；中西医治疗均各有所长与不足之处，临床在治疗中应结合患者年龄、自身状况等因素制定适用于其的科学合理的方案。