补肾法在支气管哮喘中的应用进展*

李竹英 孙丽丽 王丽洁△

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040）

支气管哮喘归属中医学“哮病”范畴，《景岳全书》曾言“肺为气之主，肾为气之根”。哮喘发病与肺肾两脏有关，其标在肺，本在肾。现代医家关于哮喘提出“发作期治肺兼固肾，缓解期治肾兼固肺”的观点[1]，肾虚参与了哮喘发病，补肾则成为治疗哮喘病稳而不发或少发的关键。目前，我国哮喘患病率呈逐渐上升的趋势[2]，探寻有效的治疗方法尤为重要。通过对近年大量的临床与实验文献研究发现，补肾法对哮喘的治疗颇有优势，遂将补肾法应用于哮喘病的研究进展综述如下。

1 哮喘的中医病因病机研究进展

众所周知，痰为哮喘发病的病理因素，是引起哮喘发病的“夙根”[3]，此言论是被广泛认同的说法，同时也有痰饮瘀血为夙根的说法[4]，痰饮瘀血本质属同源，痰源于津，瘀源于血，痰、瘀互为因果，相互胶结，阻滞气道，致使哮喘迁延难愈，由此可见痰瘀皆可致病。肺为娇脏，不耐寒热，易受外邪侵袭，朱慧志教授认为寒邪是哮喘致病的关键，若无诱因不致急性发作，而风邪是哮喘发作的关键[5]，可见外邪对于哮喘发病的重要性。《证治汇补·哮病》曾言“因内有壅塞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭拒气道，搏击有声，发为哮病”。气机壅滞是哮喘发病不可或缺的条件之一，刘建秋教授认为哮喘是诱因引动伏痰，气机不畅，上逆而喘，临证重视气机调理，并提出气机周流，则脏腑和，脏腑和则伏痰止，伏痰止则哮喘不复的理论[6]。肺气充足，腠理紧密，不易受外邪侵袭；脾气充足，疏散健旺，痰湿不生；肾气充足，则可温脾土，实肺卫，百病不生。哮喘常涉及肺脾肾三脏关于肺脾肾如何致病，史锁芳教授指出肺失卫外，肾虚痰伏是哮喘发病基础，肺虚表外不固，易受邪气侵袭，素体脾胃虚弱，易生湿聚痰，肾气肾阳不足，气化摄纳功能失常，生成“夙根”，遇“非时之邪”，内外合而诱发咳喘[7]。

2 补肾法在哮喘应用认识

肾为一身阴阳之本，诸虚之因，五脏六腑之根，可温煦脾土，充实肺卫，在维持津液代谢方面起关键作用。哮喘病位在肺，病根在肾，往往由于先天肾亏或久病及肾，出现命门火衰、肾阳亏虚，形成哮喘的病理基础[8]，肾虚被认为是哮喘“夙根”之源[9]。哮喘在中医方面有发作期、慢性持续期和缓解期之分。发作期虽以邪实为主，同时存在一定程度肾虚，慢性持续期肾虚邪实兼备，缓解期肾虚为主，同时伴有一定程度邪实[10-11]，由此可知，肾虚贯穿哮喘的发病始终。肾虚在哮喘中的重要性，董竞成等[11]给出很好的解释哮喘患者无论临床上有无肾虚，皆存在“隐匿性肾虚”。此外有研究证实[12]，临床中阳虚体质哮喘患者较多，阳虚寒盛之体致使哮喘反复发作，迁延难愈，无论疾病处于何阶段都可施以补肾之法。因此，无论是哮喘发作期、慢性持续期或者缓解期，补肾法都占有重要位置，只有阴阳之本充足，方可维持正常的摄纳清气、抵御外邪、温煦气化等功能，从而达到治疗哮喘的目的。

3 补肾法的临床应用

3.1 发作期 哮喘反复发作正气渐虚，发作期同样也会出现虚损证候，而素体肺肾气虚易感受外邪，最终导致哮喘频发[13]，肾虚与哮喘发作相互影响，因此补肾对于哮喘发作期的治疗尤为重要。在预防发作方面，石绍顺等[14]通过临床观察发现，具有补肾化痰功效的金龙固本合剂可降低哮喘外周血嗜酸性粒细胞（EOS）水平，减少急性发作次数，预防急性发作，具有较好的临床疗效。在改善肺功能方面，张俊红等[15]研究发现，由补骨脂、防风、地龙组成的固本平喘剂治疗哮喘急性发作期疗效确切，在改善哮喘症状和肺功能方面有一定优势。姜洪玉等[16]在观察补肾散寒法治疗哮喘急性发作期寒哮证的临床疗效中发现，补肾散寒法控显率为96.9%，可显著改善患者肺功能，降低EOS水平。同时研究发现补肾法应用在哮喘急性发作期可改善血气指标。李平等[17]将120例哮喘的急性期患者随机分为治疗组与对照组，对照组给予西药治疗，治疗组则在对照组基础上给予补肾化痰丸治疗，发现补肾化痰丸在改善症状体征、气道反应性及血气分析上有较好疗效。

3.2 慢性持续期 中医学将哮喘分为急性期和缓解期，直到近年才重视慢性持续期的治疗，认为该阶段对于哮喘的治疗和转归起关键作用[18]。有学者认为哮喘慢性持续期多存在两种肾虚，一是先天不足、肾精亏耗，二是后天失养、久病及肾，提倡治疗此阶段应补肾益精为主[19]。在临床中存在很多有效的治疗案例，如黄波等[20]通过临床观察发现，具有补肾通络功效的固肾平喘方治疗哮喘慢性持续期的总有效率达93.75%，不仅改善患者的症状，还可提高生活质量。在改善哮喘免疫功能方面，李竹英等[21]对70例患者进行临床观察得出，具有温阳益气功效的平喘颗粒可明显改善慢性持续期患者的相关体液及细胞免疫指标，可有效提高患者的免疫功能。此外，李炬明等[22]研究发现，补肾益气法在治疗哮喘慢性持续期肾虚型效果理想，可改善肺功能，提升机体免疫力。补肾法在调整T细胞亚群稳态方面也发挥重要作用，黄慧婷等[23]通过观察补肾法对哮喘慢性持续期肾虚证的疗效发现，含有巴戟天和淫羊藿有效成分的喘可治注射液不仅可较好改善患者的临床症状和生活质量，还能调节外周血T细胞亚群的紊乱。

3.3 缓解期 哮喘缓解期的治疗是防治哮喘的核心，此阶段积极治疗可预防哮喘急性发作。中医学认为哮喘缓解期与肺、脾、肾虚损有关，其中以肾虚为重。正如石亚杰等[24]认为的那样，哮喘缓解期多以肾虚为主，应以补肾法治疗。周韶谷等[25]对113例哮喘缓解期患者进行观察，治疗组给予中药补肾纳气平喘膏方治疗，对照组给予酮替芬治疗，结果发现治疗组有效率91.53%，对照组有效率77.78%，可得出补肾纳气平喘膏方治疗哮喘缓解期具有显著疗效的结论。有研究证实补肾法对哮喘缓解期患者肺功能和免疫功能有一定作用。甄新现[26]将符合纳入标准的哮喘缓解期患者随机分为对照组与治疗组各30例，对照组采用常规治疗，治疗组在对照组的基础上加用温阳补肾法，对比发现温阳补肾法能有效缓解患者的临床症状、体征及肺功能。张静等[27]通过观察发现，金匮肾气丸辅助治疗可提高哮喘缓解期患者细胞免疫和体液免疫功能，可较好地抑制哮喘的急性发作。

4 补肾法的作用机制

4.1 调节免疫失衡 Th1∕Th2和Th17∕Treg的平衡可调节机体的免疫功能，其比例失衡被认为是哮喘发病的主要机制之一，为近年探究哮喘发病机制的热点。Th1∕Th2免疫失衡是以Th2为主导的，体现为Th2分化后释放的白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-5（IL-5）等细胞因子增多，Th1分化释放的干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-12（IL-12）等细胞因子减少，是哮喘发病的关键因素[28]。丁利忠等[29]在探讨益气固本胶囊与金匮肾气丸治疗肾阳虚型哮喘小鼠的实验中发现，二者均可降低血清IL-4，升高IFN-γ的水平，调节Th1∕Th2免疫失衡来达到治疗哮喘的作用。Th17和Treg由CD4+T淋巴细胞分化而来，Th17∕Treg免疫失衡是以Th17为主导的，体现为Th17分化后释放的白细胞介素-17（IL-17）增多，Treg分化释放的白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β1（TGF-β1）减少，通过调节之间的平衡来起到治疗哮喘的作用。刘莹[30]通过实验得出，益肾喘宁汤通过降低白细胞介素-6（IL-6）、IL-17，升高IL-10、TGF-β1及改善相关转录因子的表达，调节了Th17∕Treg免疫失衡，改善哮喘大鼠免疫紊乱状态。

4.2 减轻气道炎症 哮喘气道炎症是由于多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子共同参与的结果，被认为是导致哮喘发生的重要机制之一。EOS是引起哮喘气道炎症主要的效应细胞，成熟的EOS由骨髓中CD34+活化形成，当接触过敏原后成熟EOS被释放入血，至气道后浸润聚集[31]，导致平滑肌痉挛和微血管通透性增加[32]，引起气道炎症。王珏等[33]通过研究发现，平喘颗粒通过降低哮喘小鼠肺组织Eotaxin、CCR3的表达，抑制EOS向气道聚集浸润，从而减轻气道炎症。此外在哮喘发病中，较多细胞因子能够介导炎症反应，从而减轻气道炎症。徐玉等[34]研究得出，益肾喘宁汤能够降低大鼠IL-6、IL-17的水平，减少中性粒细胞数量，从而减轻大鼠的气道炎症反应。

4.3 抑制气道重塑 气道重塑是指随着哮喘多种因素的刺激及病程延长而导致气道结构的改变，最终导致不可逆的气流受限，易发展成顽固性哮喘。气道重塑的病理过程较为复杂，常包括平滑肌细胞的增殖迁移、细胞外基质沉积、黏膜下层杯状细胞化生、成纤维细胞增殖、血管生成重塑等。TGF-β1∕Smad是参与哮喘气道重塑的重要通路之一。有研究显示[35]，TGF-β 1可通过活化Smad信号通路的表达诱导气道平滑肌细胞的增殖。徐晴雯等[36]发现，阳和平喘颗粒可降低肺组织中TGF-β1、Smad2与Smad3的表达，减轻慢性哮喘大鼠平滑肌层及基底膜层增厚的病理状态，改善大鼠的气道重塑。基质金属蛋白酶（MMPs）是细胞外基质沉积代谢的重要限速酶，基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）是MMPs内源抑制因子，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和TIMPs都参与了气道重塑，与哮喘气道形态学参数呈正相关[37]。高风丽等[38]认为，平喘颗粒可通过降低MMP-9和TIMPs表达，减轻哮喘小鼠肺组织病理改变，改善气道重塑。

4.4 调节HPA轴 HPA轴即下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴，是神经内分泌系统重要组成部分，参与控制应激反应，与哮喘关系密切。厉蓓等[39]在研究补肾益气方对哮喘的干预机制实验中发现，哮喘大鼠存在下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱，而补肾益气方可改善HPA轴，增加内源性皮质酮，激发机体抑炎机制。下丘脑-垂体-肾上腺轴的紊乱常常体现在皮质醇（CORT）、促肾上腺皮质激素（ACTH）等指标的改变，王云方等[40]在实验中发现，益肾固本膏方通过升高大鼠血中CORT和ACTH的水平，来调整HPA轴，从而达到治疗哮喘作用。

5 结 语

中医学对哮喘的治疗有独特的见解，认为哮喘的治疗应该注重肾脏的调护，而不应拘泥于“发时治标”。通过查找文献发现，补肾法治疗哮喘无论是在临床还是实验研究上都具有优势，同时也存在一定的不足。不足之处：1）补肾法的干预方式较单一，用药途径多以中药汤剂为主，缺乏中医外治法的应用；2）肾虚证缺乏相应理论，且对此证型的药物加减缺乏统一标准；3）文中研究中多以组方为主，缺少具有补肾功效单味中药的应用与机制研究；4）补肾法常与祛痰、活血、祛邪等功效药物联合应用，但难以说明彼此之间的作用及联系。因此，为了加强补肾法治疗哮喘的开发与应用，开展更为广泛的临床与实验研究，应致力于完善上述不足，为补肾法治疗哮喘提供更充分有力的依据。