HBV母婴传播现状及预防策略研究新进展

朱 博，冯福民，戴二黑

在世界范围内，各个国家仍遭受由HBV传播带来的风险，HBV感染是一项重大的公共卫生问题。据WHO统计，全球约有2.57亿人患有慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），约有50%的婴儿出生在CHB高度流行的国家。我国累计约有7000万HBV感染者，占全球感染者的1/3，是世界上慢性HBV感染负担最重的国家。当前在我国政府以及各级医疗卫生部门的积极应对下，我国正向CHB中度流行地区过渡，但是在我国2017年传染病病例报告中，CHB仍占所有报告病例的14.25%，这一比例较高主要是由于HBV母婴传播造成的[1]。有统计显示，现阶段我国生育率最高的年龄组人群也是CHB患病率居首位的人群，其患病率达5.3%，增加了HBV母婴传播的几率。可见，阻断HBV母婴传播对我国CHB的全面控制至关重要，是现阶段工作的重中之重，也是实现WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎作为重大公共卫生威胁”的目标（儿童HBsAg流行率不超过0.1%）并最终根除病毒的关键。

1 阻断HBV母婴传播的必要性

通常，CHB的无症状表现会持续数十年，直至出现生命威胁。据统计，全球每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病[2]，我国77%的肝硬化和84%的肝癌是由HBV感染导致[3]。研究显示，HBV感染时的年龄决定着是否发展为慢性化，年龄越小发展为慢性化状态的风险越高[4]。此外，一项横断面调查研究显示20～29岁育龄期妇女的CHB患病率约为5.3%，患病率虽有所下降，但每年也有多达75万～100万的婴儿为HBsAg阳性孕妇所分娩，母亲HBeAg阳性和体内HBV DNA的高载量是造成母婴传播的重要危险因素[5]。联合免疫策略即乙型肝炎（乙肝）疫苗联合乙肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）的实施可使HBV感染风险由70%～90%降低至5%～10%，大多数免疫预防失败的婴儿，其母体HBV DNA水平较高，当母亲体内血清HBV DNA载量达8 log10copies/ml时，HBV感染率可由载量为6 log10copies/ml时的2.5%增加到12.4%[6]。另有研究表明，母体内高HBV DNA载量及其活跃复制与HBeAg相关[7]。HBeAg通过对Th1/Th2、Treg/Th17和细胞毒性T淋巴细胞等细胞的免疫调节，诱导HBV免疫逃逸，抑制机体免疫系统对HBV的清除，导致HBV持续复制[8]。因此，由于乙肝的难以治愈性以及低年龄感染慢性化率较高的情况，尤其针对HBsAg和HBeAg双阳性且高病毒载量的孕妇这一特殊群体进行母婴阻断是从根本上消除CHB的关键。

2 HBV母婴传播的影响因素

2.1 分娩方式 HBV母婴传播受分娩方式影响。一是阴道分娩过程中子宫收缩、产道挤压易引起胎儿皮肤破损，母亲血液和体液中的病毒侵入以及胎儿吞咽羊水和阴道分泌物造成感染；二是剖宫产出血量较大，胎儿暴露引起感染[9]。但是上述结论均存在质疑。Chen等[10]进行的一项Meta分析显示，阴道分娩并不会增加HBV母婴传播发生率，现有证据也不支持剖宫产可以预防母婴传播的结论，但是，对于病毒载量较高的孕妇，这一结论应谨慎。我国2020 年颁布的《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（2020）》[11]指出行剖宫产术并不会降低 HBV母婴传播率，因此不推荐以预防HBV母婴传播为目的而选择剖宫产术。因此，剖宫产术的选择与否更重要的是依据产科指征，而当产妇HBV DNA载量较高时，应结合产妇意愿、症状再行判断。

2.2 喂养方式 母乳中的营养物质和其他成分对婴儿的益处是其他食品所不能替代的。有研究认为，HBV感染的孕妇接受抗病毒治疗和婴儿主动/被动免疫正常实施的情况下，婴儿感染的几率并未因为母乳喂养而增加[12]。而有学者认为尽管初乳中血清含量较少，但是乳汁作为母婴之间重要的接触物质，母亲乳汁血清中相对较高的HBV DNA载量可能会导致婴儿感染[13]。另有研究显示，尽管在乳汁中能够检测到替诺福韦（tenofovir, TDF），但婴儿能够接触并吸收到的量微乎其微[14]。我国最新CHB防治指南提出应用TDF不是母乳喂养禁忌证[15]。因此，妊娠合并CHB的女性以预防母婴传播为目的接受TDF治疗时，可进行母乳喂养。

3 当前HBV母婴阻断策略研究进展

3.1 产后主动/被动联合免疫策略 我国于1992年将乙肝疫苗纳入免疫规划管理。自2005年起，中国全部新生儿接种乙肝疫苗不再收取任何费用。后续相继实施的各项措施对我国HBV的防控工作具有较强的推动作用。全国监测系统报告的婴儿3剂乙肝疫苗覆盖率从1992年的30.0%增加到2015年的99.6%，5岁以下儿童HBsAg阳性率也显著下降[16]。不仅如此，高危人群及免疫力低下者的及时接种对防控其HBV感染也取得显著效果[17]。

多项以HBsAg及HBeAg双阳性孕妇为研究对象的研究表明，HBIG可在短期内增加孕妇体内抗-HBs的水平，这可能会加强对婴儿的保护，且这种保护会持续到疫苗在婴儿体内获得响应[18]。考虑到单独使用HBIG或疫苗会在一定程度上限制预防HBV母婴传播的有效性，许多研究建议两者联合使用[19]。但对HBsAg阳性而HBeAg阴性母亲分娩的足月儿，HBIG的附加益处尚不清楚[20]。尽管如此，WHO仍建议对HBsAg阳性母亲分娩的新生儿在出生24 h内使用HBIG作为乙肝疫苗的辅助药物[21]。但是在全球范围内，由于供应、安全或成本问题，HBIG的管理可行性还较差，因此体现出抗病毒治疗的优势，抗病毒药物价格相对低廉且无须冷链配送。这提示对于难以正常提供HBIG的国家和地区，可以综合考虑孕妇的HBeAg状态、病毒载量和接受抗病毒治疗的方案等决定是否使用HBIG。

3.2 妊娠期抗病毒治疗 全球范围内联合免疫策略的实施充满挑战。一方面是HBIG获得的局限性，另一方面是这种策略并不能预防所有的HBV母婴传播。但是，妊娠期通过服用抗病毒药物预防HBV母婴传播的方法得到较多研究者的认可[30-31，37]。

3.2.1 抗病毒治疗的时机 妊娠是母体的一种免疫耐受状态，孕期母体对胎儿和胎盘缺乏免疫应答。HBV的跨胎盘传播主要发生在妊娠28周后，同时妊娠后期胎儿各器官已经发育成熟，抗病毒治疗的致畸风险大大降低，是母体用药相对安全的时期。而抗病毒药物的使用，不仅要考虑母亲的肝炎状态、胎儿发育等方面，还要考虑药物代谢周期以及作用时间，因此，妊娠期HBV感染的管理充满挑战。各国推荐的抗病毒治疗时间也不尽相同。根据美国肝病研究协会和亚太肝病研究协会制订的HBV防治指南建议，孕妇治疗的起点应该为妊娠28～32周[22-23]。欧洲肝脏研究协会则推荐在妊娠24～28周时开始治疗[24]。我国指南推荐，当孕妇血清HBV DNA＞2×105IU/ml时，于妊娠24～28周开始采取抗病毒治疗以预防HBV母婴传播[15]。除此之外，也有学者认为，较早的时期进行抗病毒治疗是较为合适的时机，可以使母体有足够的时间降低分娩时的HBV DNA水平。临床实践中，应结合患者意愿、HBV DNA水平和ALT水平选择孕中期或孕晚期开始抗病毒治疗。

3.2.2 抗病毒药物的选择 近年来，国内外多项研究报道证实了在实施联合免疫的情况下，抗病毒治疗预防高病毒载量母亲发生HBV母婴传播的有效性和安全性。

3.2.2.1 拉米夫定（lamivudine, LAM） LAM 是一种具有抗HBV复制活性的反转录酶核苷抑制剂，可有效抑制病毒的复制，降低孕妇体内的病毒载量，有效预防HBV母婴传播并且对孕妇和胎儿是安全的，但其易诱发病毒突变，并且在病毒载量非常低甚至无法检出的情况下可出现复杂的耐药谱[25]。

3.2.2.2 替比夫定（telbivudine, TBV） TBV属于合成的胸腺嘧啶核苷类似物，直接特异性抑制HBV DNA的聚合酶。研究证明，该药阻断HBV母婴传播的疗效优于之前使用较多的LAM[26-27]。然而，有研究显示，持续1年使用TBV出现耐药率为5%，而若持续使用2年，耐药率升至11%[28]。由此可见，没必要在整个孕期使用TBV，应在孕期合理的时间开始使用并监测耐药的发生。

3.2.2.3 TDF TDF 是一种有效的核苷酸类似物反转录酶抑制剂，具有较高的耐药屏障且对母婴的安全性较好[29]。一项来自中国的研究纳入了71例HBV DNA＞106IU/ml的孕妇，治疗组孕妇于妊娠26～32周开始每日口服TDF 300 mg并在分娩当日停药，对照组不接受任何治疗，2组的阻断成功率分别为100%和90.3%，且整体安全性良好[30]。一项关于TDF的Meta分析指出，与接受其他抗病毒药物进行治疗相比，TDF显著降低了孕妇HBV DNA水平，以及婴儿HBsAg阳性率、HBeAg阳性率、HBV DNA阳性率和免疫预防失败率[31]。尽管有研究表明，对于那些并非处于妊娠期的CHB患者，长期使用TDF治疗与发生代谢性骨病和肾功能不全有关[32]，而胎儿时期暴露于TDF对低月龄婴儿的骨密度和中性粒细胞减少症有消极作用[33]，但目前为止，短期随访中还没有关于孕期使用此药进行母婴阻断导致重大安全性事件的报道[34]。先前有研究表明，对CHB患者进行长达3年的TDF单药治疗并未产生耐药，甚至在长达6年的单药治疗中，耐药或突破性病毒血症的发生率也不到1%[35]。

为了选择更优的药物，许多研究比较了上述3种药物的疗效和安全性。陈文静等[36]研究表明，TBV和TDF阻断HBV母婴传播的效果并无显著差异，但是在改善孕妇肝功能方面，TDF的疗效优于TBV。另外一项网状Meta分析关注了LAM、TBV和TDF之间的疗效比较，共纳入75项研究，涉及12 740例高病毒载量孕妇，该研究基于贝叶斯分析的排序概率多重比较，结果显示TDF（SUCRA=96.83%）比其他2种药物更有效[37]。虽然TDF在我国被批准上市的时间较晚，但是国内外多项研究证明了孕期应用TDF的安全性最佳，且不会增加新生儿出生缺陷和病死率等风险[31，34，37]，加之耐药性低，较多专家更推荐使用TDF[38-39]。当然，还需要多中心、大样本的前瞻性长期研究比较上述3种药物，获得更可靠的证据。

3.2.2.4 富马酸丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate, TAF） TAF 是TDF的口服生物前体药物，该药物比TDF更具有血浆稳定性，因此其活性代谢产物能更有效地递送至肝细胞。该药已被证明治疗CHB的效果较好且对肾脏和骨骼安全性良好，虽用于阻断HBV 母婴传播的数据较少，但也被证明疗效可靠[40]。Ding等[41]进行的多中心回顾性研究纳入了71例HBV DNA＞200 000 IU/ml的孕妇，在妊娠24～30周开始服用TAF，结果显示，在24～28周龄时，所有婴儿的HBsAg均为阴性，且未检出HBV DNA（＜100 IU/ml）；安全性数据显示，婴儿的体质量、身高和头围与国家身体发展标准相当，对母婴安全性良好。在Zeng等[42]的研究中TDF组和TAF组各纳入116例孕妇，孕妇从妊娠24～35周开始到分娩接受抗病毒治疗，2组娩出的婴儿在出生时和7月龄时的身体和神经发育差异无统计学意义，7月龄时HBsAg阳性率均为0%，这也提示应用TAF阻断HBV 母婴传播是有效且安全的。当然，后期还须进行大规模的临床试验，提供更多的循证医学证据以明确TAF在阻断HBV母婴传播中的作用。

3.2.3 停药后ALT升高问题 抗病毒治疗停药后ALT升高问题受到广泛关注[43]。一项HBV感染的孕妇使用TBV或LAM进行抗病毒治疗的研究表明，接受治疗的孕妇中，严重肝炎发作的发生率（ALT＞400 U/L）为17.1%，显著高于未经治疗的孕妇（6.3%）[26]。另一项关于HBV感染孕妇使用LAM或TDF进行抗病毒治疗的研究表明，LAM组、TDF组和非治疗组的产后ALT升高（ALT＞95 U/L）发生率分别为40%、50%和29%，差异有统计学意义[44]。有研究者推测，正是因为妊娠合并CHB的女性妊娠期间特殊的免疫改变，使分娩后免疫系统重新激活，从而导致肝炎重新发作[45]。有研究认为产后ALT升高常见，通常在分娩后的早期出现，大部分为轻度且能自发消退，延长抗病毒治疗不能预防产后ALT升高[46]。这提示停药时间的选择并不是强制性的，可根据患者的肝炎状态确定合适的停药时间或是否重新用药。

4 展 望

HBV可经母婴、血液和性接触传播，在我国主要以母婴传播为主。近年来，尽管我国阻断HBV母婴传播工作取得巨大的成就，HBV感染孕妇分娩的新生儿中感染HBV的人数大幅度下降，但仍有约5%～7%新生儿感染是由母婴传播造成，特别是HBsAg与HBeAg双阳性孕妇分娩的新生儿。如何进一步提高HBV母婴阻断成功率是目前急须解决的关键问题。因此，首先须要彻底搞清楚HBV母婴传播的机制，在此基础上，不断完善与探讨新的HBV母婴阻断方案，实现HBV母婴零传播，向彻底消除HBV的目标迈进。