儿童嗜酸细胞性胃肠炎的治疗进展

2021-03-28韩亚楠葛库库刘欢宇任晓侠

中国妇幼健康研究 2021年10期

王华，方莹，韩亚楠，葛库库，刘欢宇，任晓侠

(西安市儿童医院消化科，陕西西安 710003)

嗜酸细胞性胃肠炎(eosinophilic gastroenteritis，EGE)是一种胃肠道的少见疾病，主要临床特征是嗜酸性粒细胞弥漫性或局限性异常浸润胃肠道，病变可累及从食管到直肠的全消化道壁各层，主要累及胃和小肠，结肠少见，亦可累及肝胆系统及腹膜等[1]。该疾病临床表现多样、无特异性，最常见的症状是腹痛、便血、腹胀、呕吐及腹泻。也有少部分患者表现为吸收不良、缺铁性贫血、蛋白丢失性肠病、穿孔、梗阻、发育迟缓、发育不良及青春期延迟或闭经。Klein等[2]根据嗜酸性粒细胞在消化道壁内浸润的部位，将EGE分为黏膜病变型、肌层病变型及浆膜病变型；其中，黏膜病变型最常见，浆膜病变型最罕见且少见报道。任何年龄均可发生EGE，30～40岁是该病的好发年龄段，儿童及青少年EGE均有病例报导。Jensen等[3]研究发现5岁以下儿童中EGE患病率最高。

有文献报道，EGE的发病率及患病率分别是(1～30)/10万、(5.1～8.4)/10万[3-4]。有研究显示30%～40%的患者可自行缓解[5]。虽然该疾病具有一定的自限性，但近年来EGE发病率明显升高，目前国内外暂无针对EGE治疗的统一指南。现阶段的治疗方案均基于经验及临床表现的严重程度而定，治疗主要包括饮食疗法、药物及手术疗法。激素是目前对其治疗最有效的一种药物，但生物制剂的应用已成为研究热点，为EGE患者的治疗提供了更多的潜能[6]。现对EGE的主要治疗方法进行阐述。

1 饮食疗法

饮食疗法主要包括经验性饮食、6种易过敏饮食的回避(大豆，小麦，牛奶，鸡蛋，坚果/树果，鱼/贝类海鲜)及要素饮食。有研究证明饮食疗法可有效治疗EGE[7]。当检测到数量较少的食物变应原时，可采取消除特定食物的饮食回避疗法；而当检测到过多的食物变应原时，可采取要素饮食，如氨基酸配方；当未检测到食物变应原时，可采取经验性饮食剔除疗法，回避易引起过敏的食物。Gonsalves等[8]的研究中，给予3名EGE患者易过敏饮食剔除治疗(6种易过敏食物)，给予6名EGE患者要素饮食，单纯饮食治疗6周后，所有患者症状均有所减轻、组织学嗜酸性粒细胞浸润缓解，外周血嗜酸性粒细胞恢复至正常水平。另有研究给予16名EGE患儿禁牛奶饮食，62%患儿的症状及组织学嗜酸性粒细胞浸润获得缓解。饮食疗法的成功与嗜酸性粒细胞浸润的分布、患者年龄及依从性有关[9]。因此，在决定行饮食疗法时，应选择依从性好的患者，且在擅长胃肠道专业营养师的指导及监测下进行治疗[4]。当剔除的食物再次摄入时，可引起症状的复发。因此，在饮食治疗有效后(症状减轻，外周血及组织学嗜酸性粒细胞浸润缓解)，应缓慢地从致敏性最低的食物逐渐添加[10]。

2 药物疗法

2.1 激素的应用

糖皮质激素是目前治疗EGE的最主要和最有效的药物。糖皮质激素可减轻炎症细胞的趋化性(包括嗜酸性粒细胞)，减少趋化因子及其他炎性介质的释放，并减轻渗透性[11]。糖皮质激素可通过抑制嗜酸性粒细胞生长因子的释放，如白介素(interleukin，IL)-3、IL-5、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)等，而达到症状消失，组织学嗜酸性粒细胞浸润缓解的治疗目的。

激素治疗的原则是以最小浓度达到症状改善及组织学嗜酸性粒细胞浸润缓解，而不是高浓度控制嗜酸性粒细胞的浸润。激素的治疗方案很多，最常用及安全有效的方法是以泼尼松1～2mg·kg-1·d-1为起始量，每日最大剂量不超过40mg，可很快达到症状缓解，2周后开始逐渐减量，通常总疗程为2～6周，且部分患者需小剂量长期维持数周甚至数月以达到完全缓解[4]。2019年方圣博等通过回顾性研究发现，在治疗EGE方面，布地奈德具有与泼尼松相同的疗效。长期或大剂量应用激素可导致患者发生生长抑制、骨质疏松、肾上腺轴异常、消化性溃疡等副作用。因此，对儿童EGE患者应用激素治疗时需严格管理。对于口服激素无效者，应改用等量激素静脉治疗；如静脉使用激素仍无效，应重新评估，是否存在合并感染或其他疾病(如克罗恩病)的可能[4]。

2.2 色苷酸钠的应用

色苷酸钠通过阻止肥大细胞介质(如组胺，血小板活化因子及白三烯等)的释放，抑制抗原在肠道的吸收而发挥作用。色苷酸钠主要是局部作用在胃肠道，很少全身吸收。但该药物治疗EGE的疗效存在争议性。Gonsalves[4]研究证明色苷酸钠可短期或长期治疗EGE患者，尤其是黏膜病变型及浆膜病变型。但Reed等[12]的关于成人与儿童嗜酸细胞性胃肠炎对比研究发现，单一用色苷酸钠并不能使患者达到临床或组织学嗜酸性粒细胞浸润缓解。因此，并不推荐色苷酸钠为EGE的单一治疗方案[13]。

2.3 孟鲁司特钠的应用

孟鲁司特钠作为一种选择性、竞争性结合白三烯的受体阻滞剂，可以阻断CYS-LT1受体所导致的白三烯D4作用(如血管通透性增加，平滑肌收缩及趋化)，从而达到治疗的目的。De Maeyer等[14]给予1例类固醇激素依赖的EGE患者口服孟鲁司特钠，疗效确切。且当与糖皮质激素联合使用时，孟鲁司特钠可作为糖皮质激素的激动剂。但与色苷酸钠一样，孟鲁司特钠亦不能作为单一治疗EGE的药物[15]。

2.4 酮替芬及甲苯磺酸盐的应用

酮替芬是H1受体阻滞剂及肥大细胞稳定剂，可改善症状，减少组织中嗜酸性粒细胞的浸润。目前成人使用方法推荐：1mg/d起始量，晚上服用，逐渐增加至2～4mg/d，疗程为1～4个月[10]，但尚未见儿童治疗EGE的使用说明。甲苯磺酸盐是Th2细胞因子抑制剂，抑制Th2细胞因子(如IL-5、IL-13)的表达。Ishido等[16]通过对1例考虑米诺环素药物诱发EGE的患者停用诱发药物后，其症状未充分缓解，且白细胞及嗜酸性粒细胞计数持续升高，予口服甲苯磺酸盐后，症状和血液学指标迅速改善，患者很快恢复，未见复发。但以上两种药物的疗效均见于极少数的个案，需要大样本量的验证支持。在美国，上述两种药物并未获得药监局批准，无法购买[4]。

2.5 生物治疗的应用

2.5.1关于唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素-8

唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素(Siglec)-8是一种CD33相关的免疫球蛋白家族的成员—Siglecs亚家族抑制性受体，仅嗜酸性粒细胞、肥大细胞和极少数嗜碱性粒细胞表达Siglec-8。Siglec-8的抗体或糖基配体可导致嗜酸性粒细胞凋亡，抑制肥大细胞中介质的释放。上述结论已于2012年的一项研究中得到验证，该研究由Kiwamoto等[17]在嗜酸细胞性胃肠炎动物模型的体内试验中予同源性Siglec-F的抗体刺激后得出结论。小鼠EGE模型中使用AK002(Siglec-8靶向抗体)，血液及组织中嗜酸性粒细胞均显著减少，肥大细胞亦明显减少[18]。因此，Siglec-F(及其人类同源物Siglec-8)可能是EGE疾病的新型潜在治疗靶点，目前的研究仅处于动物试验阶段，尚无临床试验[19]。

2.5.2关于胸腺基质淋巴细胞生成素

胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)是一种主要由上皮细胞产生，在皮肤、肺脏及肠黏膜表达的细胞因子。常见有两种亚型，短链TSLP主要存在于稳态情况下，具有抗炎及杀菌作用；长链TSLP在稳态情况下极少表达，在炎症情况下上调[20]。TSLP可通过募集嗜碱性粒细胞，下游作用于IL-4，最终作用于嗜酸性粒细胞，增强嗜酸性粒细胞的迁移。Guo等[21]在17名EGE患者的血清中发现，EGE患者的长链TSLP上调，短链TSLP下调，这为EGE提供了新的靶向治疗思路。

2.5.3关于整联蛋白

整联蛋白可以促使嗜酸性粒细胞在肠道聚集和肥大细胞增生。整联蛋白抗体可以靶向治疗炎症性疾病，如炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)、过敏性鼻炎，但治疗嗜酸细胞性消化道疾病的报道较少[22]。维多珠单抗(vendolizumab)是α4β7整联蛋白的人类单克隆抗体。Kim等[23]研究证实了维多珠单抗治疗EGE的疗效，患者的组织学嗜酸性粒细胞浸润得到了明显改善。

2.5.4关于趋化因子

趋化因子(eotaxin)大部分由上皮细胞产生，活化的嗜酸性粒细胞、肥大细胞及纤维蛋白也可以产生。肥大细胞的蛋白酶调控趋化因子，产物通过单信号转化器和转录激活因子6(signal transducer and activator of transcription，STAT6)应答IL-4、IL-13。Song等[24]的研究中，通过给予EGE小鼠模型抗CCR3(eotaxin-3)抗体发现，抗CCR3抗体减少了外周血和肠黏膜中嗜酸性粒细胞的数量，显著降低了嗜酸性粒细胞炎症、黏膜损伤和腹泻的严重程度。CCR3可能是治疗EGE及其他嗜酸性粒细胞介导疾病的新型治疗靶标。

2.5.5关于免疫球蛋白E

部分EGE是由免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介导的过敏反应，抗IgE的靶向治疗已成为EGE治疗的新方向。奥马珠单抗(omalizumab)是一种重组DNA衍生的人源化抗IgE单克隆抗体，与人IgE具有高亲和力，可以中和游离IgE，并抑制IgE过敏途径，而不会使肥大细胞和嗜碱性粒细胞致敏。Stone等[25]报道，奥马珠单抗治疗EGE，可使外周血嗜酸性粒细胞计数减少35%～45%，胃及十二指肠组织中嗜酸性粒细胞降低60%～70%，临床症状也得到明显缓解。

2.5.6关于白介素-4

IL-4在EGE疾病中表达显著升高。IL-4诱导幼稚T细胞转化为Th2细胞，促进B细胞类转化为IgE；IL-4刺激上皮细胞通过STAT6产生eotaxin-3，从而导致嗜酸性粒细胞的募集。度匹鲁单抗(dupilumab)是抗IL-4单克隆抗体，由于IL-4和IL-13具有相同的异二聚体受体，因此可同时阻塞IL-4和IL-13两条通路发挥作用[22]。现阶段，使用度匹鲁单抗治疗EGE的临床试验正在进行中[26]。

2.5.7关于白介素-13

IL-13介导的上皮刺激使eotaxin-1、eotaxin-2、eotaxin-3通过STAT6表达，最终致嗜酸性粒细胞聚集。因此IL-13成为生物治疗的一个有价值的靶点[22]。目前已开展抗IL-13抗体治疗嗜酸细胞性消化道疾病(eosinophilic gastrointestinal disorders，EGID)的临床试验，两项临床试验已经完成，且抗IL-13抗体的靶向治疗在嗜酸细胞性食管炎的临床试验中疗效确切，因此期待在治疗EGE的临床试验中取得疗效。

2.5.8关于白介素-5

IL-5在EGE患者的Th2细胞介导的免疫反应中发挥着重要作用，已有动物试验证实了这一点[27]。因此，IL-5成为EGE靶向治疗的一大趋势。IL-5的靶向治疗生物制剂目前包括美泊利单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)，其已经通过美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)认证，用于治疗高嗜酸性粒细胞综合征及哮喘[22，26]。上述3种生物制剂已在进行EGID疾病治疗的临床试验中。IL-5的靶向治疗虽较轻程度地减少了嗜酸性炎症情况，但差异具有统计学意义[22]。该类药物在短期及长期临床研究中具有良好的耐受性。因此，IL-5靶向治疗在EGE治疗中未来可期，具有很大的潜力。