儿童肾病患者临床及病理特征

李义敏，祝胜郎，陈结慧，徐丹丹，林海雁，姚少鹏

1.广东医科大学，广东湛江 524000；2.广东医科大学附属深圳南山医院肾内科，广东深圳 518052

肾小球疾病是儿童肾脏疾病的常见病因，据报道儿童中CKD的患病率约每百万儿童中有15～74.7例，且分别占全世界儿童CKD和ESKD的5%～14%和15%～29%[1]。而2016年世界肾脏日的重点是儿童肾脏疾病，有报告称[2]，儿童肾脏疾病是未来慢性肾病的危险因素，有肾脏病史，但在儿童时期未发展为CKD的成年人发生终末期肾病(ESRD)的风险显著增加。临床医生应注意有儿童肾脏病史的年轻人，警惕其患CKD的风险。事实上，儿童期的慢性肾病常导致继发于肾脏的肾外并发症，不仅会导致儿童期的大量发病率和病死率，而且还会导致儿童期以外的医学问题。应密切关注高危儿童，以便及时发现肾脏疾病的早期迹象，提供有效的预防或治疗。儿童的肾活检中，因为儿童的肾脏体积偏小，而且儿童在操作过程中的配合程度不高，因此儿童的肾活检并不容易进行。基于此对我国儿童肾病临床及病理特征综述。

1 基本情况

儿童肾脏病一般男性占主导，即男孩更容易患主要的肾小球疾病，支持这一观点的是，是在研究中观察到，与女孩相比，男孩患MCD和IgA肾病的风险更高[3-6]。同时，青少年占儿童肾小球疾病患者的大多数，这可能是由于较大的儿童更容易接受肾活检,但是年龄有越来越小的趋势，上海报道2岁肾活检比例升高，目前最小行肾穿刺活检的患儿为出生后20 d[6]。有关学者[3]研究报告称，11年间我国肾活检数逐年递增[3]，这可能与活检实践模式的演变和活检适应证的扩大有关;越来越多的医院，尤其是低水平的医院提供活组织检查、活检的可负担性越来越高、病理实验室的增加均使肾活检数增加；且活检人数南方多于北方，可能与南方经济发达，思想观念开放有关。

微小病变型肾病在男孩中更容易诊断，而狼疮性肾炎在女孩和青少年中更常见。与男孩相比，女孩被诊断为微小病变型肾病、IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化的频率更低，而狼疮肾炎、膜性肾病在女孩中更容易诊断。过敏性紫癜性肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎无差别。有报道指出[3-6]狼疮肾炎常见于12～18岁，且儿童时期狼疮肾炎患病率低于成人，可能与性激素有关。

2 临床表现

肾病综合征在肾活检中最常见是微小病变型肾病、膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化、狼疮肾炎、乙肝相关肾炎,而蛋白尿与共存血尿中IgA肾病患者最常见、其后为系膜增生性肾小球肾炎、紫癜性肾炎、Alport肾病。薄基底膜肾病患者以单纯血尿为主。微小病变是肾病综合征的主要病因，其次是IgAN和膜性肾病。IgAN是蛋白尿最常见的原因，同时伴有血尿。HSPN是无肾病综合征蛋白尿最多见的病因，其次是系膜增生性肾炎和狼疮性肾炎。以单纯血尿为表现的患儿中，系膜增生性肾小球肾炎、薄基底膜肾病、IgA肾病较其他肾小球疾病更为常见。微小病变型肾病、狼疮肾炎和毛细血管内增生性肾炎在AKI患者中更为常见。IgA肾病、增生性硬化肾炎、局灶节段肾小球硬化是慢性肾病患者的主要病因。

临床病理相关性在不同性别和不同年龄略有不同。例如，微小病变型肾病是导致男孩AKI的最常见的肾小球病变，而女孩中则是狼疮肾炎。紫癜性肾炎是导致年轻患者蛋白尿的主要原因，而系膜增生性肾炎在青少年蛋白尿患者中更为常见。

了解肾脏疾病的流行病学及其临床和组织病理学特征对临床实践提供有用信息至关重要。疾病谱构成：在研究期间，儿童肾小球病的组成发生了显著改变。大型分析提示72%的患者为原发性肾小球疾病，23%的患者被诊断为继发性肾小球疾病，4%的患者被诊断为遗传性肾病，0.5%的患者被诊断为未分类肾小球疾病[7]。最常见的儿童肾小球疾病是MCD，其次是IgAN、HSPN、系膜增生性肾炎和狼疮性肾炎。不同国家儿童肾小球疾病的频谱不同，来自美国的几项研究报告了在成人和儿童肾小球疾病中相当高比例的FSGS，MPGN是印度最多见的肾小球疾病，而IgAN是韩国最多见，在中国进行的几项研究表明，MCD或IgAN被确定为最多见的儿童肾小球疾病[3-6]。在不同国家的研究中，小儿肾小球疾病谱的差异可能是由于活检适应证、患者转诊和不同肾病的种族倾向的不同。

该研究观察到IgAN、微小病变、紫癜性肾炎和膜性肾病的比例上升，而FSGS、感染后肾炎、HBV-GN的比例下降。随着时间的推移，微小病变比例的增加可能部分是由于更广泛地使用电子显微镜，从而导致光学显微镜诊断的比例下降。紫癜性肾炎比例呈上升趋势，可能是变应性紫癜和孤立性血尿患儿转诊模式和活检态度改变的结果。考虑到一些患有紫癜和无症状的泌尿系统异常的患者是皮肤科医生而不是肾脏科医生进行首诊，医生愿意活检可以明显改变活检率和疾病的比例。IgAN与HSPN有相似病理表现，但治疗不同，临床应注意鉴别。虽然膜性肾病不是儿童常见的肾小球疾病，但研究表明[4]，我国膜性肾病儿童比例上升，明显高于西方国家。在研究期间，膜性肾病的诊断标准和鉴别没有实质性的变化，而且95%的研究对象是汉族人。肾活检指征、诊断标准或遗传变异的改变不太可能解释膜性肾病的改变模式，可能为环境污染所致。感染后肾炎减少，可能与医疗水平进步相关。HBV-GN比例下降，可能与我国乙肝疫苗普及有关[8-10]。

肾活检是肾病患儿确诊决定性步骤。在许多医院，儿童肾脏活检的数量相对较低，因为许多肾脏学家和儿科医生的传统观点是，活检与不可接受的高并发症风险相关。对进行肾活检持怀疑态度往往是因为存在并发症风险的不确定性，尽管使用超声引导的降低了并发症的发生率，提高了安全性，但肾脏活检仍可能出现一些并发症，因此不应草率。肾活检后最多见的并发症为血尿，而严重并发症，如：肾周或腹膜后出血的所导致血红蛋白降低超过10%或血肿大小超过2.5 cm宽、肾盂和膀胱出血、穿刺部位动静脉瘘(有无出血)罕见[11-12]。综上，肾活检术是一种行之有效的儿童肾活检方法，但存在一定的并发症发生率，对此需提高警惕。

3 免疫

患有CKD或ESKD的儿童，包括正在接受透析或肾脏移植的儿童，在免疫接种后可能会出现免疫应答降低或免疫持续时间缩短的情况，从而增加了患相关疾病的风险[13]。无论是特定的疾病状态(狼疮肾炎，肾病综合征，透析，或肾脏移植)或他们的后续治疗导致次优免疫率延迟或错过免疫，患有慢性肾病的儿童应该接受由疾病控制和预防中心发布的推荐的儿童免疫接种，但接受免疫抑制药物治疗的患者应除外体内活病毒。对乙型肝炎和肺炎球菌的免疫需要特别的注意，在接受透析的患者，特别是血液透析的患者，由于接种疫苗效果不佳或免疫反应迅速减弱，有感染乙肝的风险。如果疫苗接种后监测没有出现保护性抗体，则应重新进行接种。如果患者仍然没有免疫力，那么不建议进一步尝试免疫。

4 生长发育

对患有慢性肾病的婴幼儿提供足够的热量支持非常重要，因为营养状况对生长和神经认知发育有重要影响。虽然在成年慢性肾病患者中对患者营养状况有较深研究，但关于儿童慢性肾病的数据有限，3个主要的病理生理特征：厌食症、热量不够、能量损耗提高、肌肉萎缩，此外还有全身炎症、神经肽信号失调。透析患者的低蛋白血症和营养不良是这类患者病死率的预测。厌食症,特别是在婴儿,可能与口味不一、口服食物厌恶、胃食管反流、激素分泌改变（瘦素和生长激素释放多肽）有关。积极的营养管理与合格的营养师是至关重要的。饮食调整应该根据患者不同而不同，可能包括热量、蛋白质、脂肪、钠、钾、钙、磷和液体摄入量的改变。患儿最好通过增加碳水化合物或脂肪来源来加强营养，否则需要放置胃造瘘管，尤其是在婴儿和幼儿，因为通常需要药物或连续输液来提供足够的营养、液体或药物。线性生长下降是儿童慢性肾病最明显的影响之一。慢性肾病患儿的平均身高比平均值低，可能因素包括慢性肾病的发病年龄、代谢性酸中毒、初始疾病治疗方法(糖皮质激素或其他免疫抑制剂)、相关遗传疾病、蛋白质或脂肪营养不良。矮小是与儿科慢性肾病患者中与生活质量低相关的常见问题，通过适当的热量摄入和使用生长激素替代可以实现生长最优化。

5 心血管系统

慢性肾病儿童的长期存活率与正常儿童相比仍然较低，具体来说，与年龄和种族匹配的对照组相比，接受透析的儿童患者的寿命缩短。即使移植成功，他们的寿命也是减少了。与成人患者一样，儿童期初发CKD患者的死亡以心血管疾病(CVD)为主，但与成人不同的是，儿童期初发的CKD患者很少能够表现出来有症状的动脉粥样硬化。在0～4岁和15～19岁的儿童中，与ESKD相关的心血管疾病的患病率高。最常见的事件包括心律失常,心脏瓣膜病、心肌病和急性心脏死亡。在一项单独的分析中，CVD和心脏死亡分别占ESKD患儿死亡总数的40%和20%。此外，导致这些终末事件的心血管改变在CKD的早期就开始了，这可能是对CKD中存在的血流动力学和生化紊乱的适应。儿童慢性肾病患者心血管病的最常见的危险之一是高血压，还应认识到高危人群，包括糖尿病、隐性高血压，都与终末器官受损还的有关。最近来自CKD研究的数据表明，隐匿性高血压普遍存在，在早期的CKD患者中，有近一半的患者观察到高血压。此外，高血压患病率在接受长期透析的患者中增加，移植后仍然很高。儿童CKD中高血压的发生是多因素的，体液超载和肾素血管紧张素系统的激活被认为是重要的病理生理通路，但交感神经高活化、内皮功能障碍和慢性甲状旁腺功能亢进最近被认为是导致慢性肾病相关高血压的重要因素。此外，有几种常见于慢性肾病的药物，如EPO、糖皮质激素和环孢素A，可独立地以剂量依赖的方式升高血压。有报道阐明一些使这些患者CVD持续存在的危险因素：贫血、钙磷代谢改变、慢性炎症和氧化应激。积极控制血压、脂质代谢和贫血可能是关键。而其他诊疗选择，如运动，抗炎药物，如他汀类药物，ACEI，也必须尝试以提高传统的心脏保护药物的疗效。