颈动脉内膜切除术围术期无症状脑梗死的研究进展*

马凯明 综述 王 涛 审校

(北京大学第三医院神经外科，北京 100191)

随着我国人口老龄化的不断增长以及人民生活水平的大幅提高，脑卒中已成为严重威胁我国人民身心健康的重大疾病[1]，发病率、病死率、致残率及复发率逐年上升。据统计，2013年中国卒中的年龄标化发病率为1114.8/10万, 发病率为246.8/10万, 死亡率为114.8/10万[2]，脑卒中防治意义重大且任务艰巨。颈动脉内膜切除术(carotid endarterectomy, CEA)是通过手术去除颈动脉粥样硬化斑块及增厚的内膜，解除颈动脉颅外段狭窄，恢复远端血流、血运重建，从而预防缺血性脑卒中的发生。该手术自从推广以来，取得非常满意的效果，成为卒中防治适宜技术及急性缺血性脑卒中二级预防的关键技术[1]。脑梗死作为CEA围术期最常见也是最严重的并发症之一，其危险因素的研究和预防是目前CEA安全性研究的重点。随着CEA例数的增加及研究的不断深入，虽然术前充分评估全身情况排除手术禁忌，术中严密监测、规范操作，术后积极对症治疗，仍有部分患者围术期发生无症状脑梗死(silent brain infarction，SBI),这一临床现象引起广泛的关注。本文针对CEA围术期SBI的诊断、发生现状、危险因素及治疗等进行文献总结。

1 CEA围术期SBI的诊断、分类及发生的现状

1.1 SBI诊断及分类

CEA围术期SBI是发生于CEA围术期的一种特殊脑梗死并发症类型，诊断标准如下[3～5]：①CEA术中至术后30 d内，影像学[MRI和(或)CT]或神经病理学检查发现新发脑梗死病灶；②病灶与脑血管分布一致，位于皮层或皮层下，单发或多发，直径≥3 mm；③患者无病灶相关的脑梗死临床症状及体征，且没有归因于该病变的急性神经功能损害病史。MRI诊断SBI的敏感性及精确性均优于CT[3]。CT典型表现为低密度病灶，MRI表现为局部T1WI低信号，DWI、FLAIR及T2WI高信号[6]。

在分类方面，目前认为约90%的SBI为直径3～15 mm的腔隙性脑梗死，约10%为直径≥15 mm的皮质或皮质下梗死[7]，具体可分为以下3种。①腔隙性脑梗死：最常见类型，是脑穿支动脉及其分支闭塞引起的脑深部区域的小梗死灶，病变以累及基底节、丘脑、内囊区或豆状核、尾状核为多见。②静区脑梗死：指梗死灶发生于额叶、颞叶、顶枕交界处或脑干等远离躯体感觉及运动功能区的区域。③分水岭脑梗死：指发生于大脑前动脉及大脑中动脉，或大脑中动脉及大脑后动脉供血交界区域，呈外宽内尖的楔形或自前向后走行的带状梗死病灶，且病灶未累及躯体感觉及运动功能区。

1.2 CEA围术期SBI发生的现状

关于CEA围术期SBI发生情况，国外已有很多研究报道。Schnaudigel等[8]研究显示CEA围术期SBI发生率为10.7%(81/754)，症状性脑梗死发生率为2.8%(21/754)；2010年Hebb等[9]报道CEA围术期SBI发生率最高可达34%(26/77)；Bonati等[10]研究显示CEA围术期SBI发生率17%(18/107)；2014年Lee等[11]报道CEA围术期SBI发生率为27.7%(26/94)；2017年Cho等[12]报道CEA围术期SBI发生率为13.0%(175/1344)；2019年Traenka等[13]对34项研究2099例CEA进行meta分析显示，CEA围术期SBI发生率为10.8%(226/2099)，症状性脑梗死发生率为1.4%(29/2099)；Feng等[14]meta分析研究显示,CEA围术期SBI发生率为18.3%(15/82)；Rots等[15]研究显示CEA围术期SBI发生率为18.1%(339/1873)；Batchelder等[16]研究显示CEA围术期SBI发生率为17%(18/107)。目前，国内关于CEA围术期SBI发生情况的大宗病例报道较少，尚有待于更多能够结合我国国情以及各家单位特点的大样本、高质量的研究。

2 CEA围术期SBI的危险因素

2.1 脑卒中的一般危险因素

CEA围术期SBI作为一种特殊类型脑卒中，既往研究认为脑卒中一般危险因素对其发生亦有一定影响，如高龄(年龄≥70岁)、女性、心房纤颤、吸烟、高血压、周围血管疾病、心血管疾病、慢性肾功能不全、慢性阻塞性肺疾病、高脂血症、糖尿病、既往脑卒中或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks,TIA)病史等[5,17]。也有研究报道高同型半胱氨酸血症是CEA围术期发生脑梗死的独立危险因素[18]。值得一提的是，关于症状性颈动脉狭窄(TIA或卒中史)与无症状性颈动脉狭窄CEA围术期SBI发生风险的比较既往文献报道尚不一致，Pascot等[19]研究显示无症状颈动脉狭窄患者CEA术后3 d复查DWI-MRI提示SBI发生率为9.2%(13/141)，明显低于症状性颈动脉狭窄患者(14.8%，9/61)；Bourke等[20]研究显示症状性颈动脉狭窄患者CEA围术期SBI发生率为15%(23/149)，是无症状颈动脉狭窄患者CEA围术期SBI发生率的2倍(7%，4/57)；Faggioli等[21]报道无症状颈动脉狭窄患者CEA围术期SBI发生率(1.3%，6/448)高于症状性狭窄患者(0/162)。

2.2 颈动脉粥样硬化斑块的性质

Yang等[22]研究证实颈动脉粥样硬化斑块性质在CEA围术期SBI发生过程中起至关重要的作用，术区或者手术处理范围以外的颈动脉易损斑块较稳定斑块更易发生术中微小栓子脱落，从而导致围术期SBI发生。Cantelmo等[23]研究显示95%(74/78)的CEA患者术中应用经颅多普勒超声(transcranial Doppler, TCD)可探及到微栓子，且Jansen等[24]研究证实CEA手术过程中进入脑循环的微栓子数目超过10个，术后颅脑MRI即可显示急性腔隙性脑梗死的影像学改变。

易损斑块是指容易破裂产生血栓，发生远端栓塞且进展较快的不稳定斑块类型[25]，病理特征包括薄纤维帽(或纤维帽已经破裂)、大脂质核(lipid-rich necrotic nore，LRNC)、富含炎性细胞(巨噬细胞)、较多新生血管、斑块内大范围出血等。颈动脉斑块组织成分特点较斑块本身所致狭窄更具有临床意义，在判断易损性方面斑块成分较面积、体积更有参考价值[26]。Cai等[27]根据颈动脉斑块病理学特征提出改良美国心脏协会(American Heart Association，AHA)分型，目前已广泛用于斑块性质研究，对易损斑块类型(Ⅳ～Ⅵ型)进行具体说明:Ⅳ型为斑块伴大的坏死脂质核心、覆有纤维帽, 伴有少量钙化；Ⅴ型为斑块伴纤维粥瘤；Ⅵ型为斑块伴斑块表面溃疡，斑块内出血(intraplaque hemorrhage，IPH)及血栓形成。对于易损斑块，CEA术中对颈动脉行分离、夹闭、转流、切开、剥离斑块及内膜、血管缝合等操作时均有可能导致斑块不同程度地破裂产生微栓子，当颈动脉开放再通时，大量微栓子随血流进入脑循环，从而产生SBI甚至症状性脑梗死。

易损斑块不同类型间围术期SBI发生风险也有所差异。近年来，关于颈动脉斑块MRI的大样本meta分析显示，IPH[28]及LRNC[29]是缺血性脑卒中的重要预测指标，也是CEA围手术期发生脑梗死的重要因素。Lee等[11]研究表明术侧颈动脉溃疡斑块CEA围手术期SBI发生率较其他斑块类型高(OR=3.706，95%CI：1.142～12.027，P=0.029)。

2.3 CEA手术过程

除上述因素之外，有很多研究关注CEA手术过程对围术期SBI发生的影响。①手术方式：Lee等[11]研究认为接受标准式CEA者较接受外翻式CEA者围术期SBI发生率高；Bourke等[20]研究也认为外翻式CEA为围手术期SBI发生的保护因素。②麻醉方式：Orlicky等[30]研究结果显示局麻CEA围术期SBI发生率为6.7%，全麻CEA围术期SBI发生率为17.1%，认为全麻CEA围术期SBI发生风险更高。③颈动脉阻断时间：既往研究显示阻断时间延长是CEA围术期脑梗死发生的独立危险因素[18]。目前研究认为阻断时间超过30 min会增加围术期脑梗死的发生风险[31]，同时也会相应地增加SBI发生风险。④转流及补片的使用：Bourke等[20]研究认为CEA术中使用转流及补片为围术期SBI发生的危险因素；Aburahma等[32]研究显示术中转流可降低围术期SBI的发生率，且CEA术中常规使用转流与不使用转流围术期脑卒中发生率分别为1.4%、2%。上述因素仍有待进一步研究证实。

3 CEA围术期SBI的处理

3.1 预防策略

2018年《中国无症状脑梗死诊治共识》[5]认为控制危险因素(血压、血糖、血脂、心脏病变、吸烟等)是预防SBI的重要措施。在预防CEA围术期SBI方面，早期识别并控制其危险因素同样重要。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[33]建议术前完善脑病变检查(如颅脑MRI、CT)、常规实验室检查(如血糖、血脂、肝肾功能、电解质、凝血功能等)及颅内、外血管病变检查(如颈动脉双功超声、TCD、磁共振血管成像、CT血管成像和数字减影血管造影等)。结合上述检查及病史等充分评估患者基础状况、颈动脉狭窄程度及斑块性质、脑血管血流动力学和侧支代偿情况等，提前识别患者存在的CEA围术期SBI危险因素，术前及时采取精准个体化干预方法，如完善相关科室会诊或启动颅外颈动脉狭窄性脑卒中多学科协作诊疗(multidisciplinary diagnosis and treatment，MDT)等[31]。待危险因素得到理想控制后再行CEA治疗。术中注意严密持续监测颅内灌注，如采用TCD、近红外线光谱(near-infrared spectroscopy, NIRS)、体感诱发电位、脑电图及颈动脉残端压等，TCD可检查颅内血流、微栓子及监测治疗效果[33]。术中避免低血压, 在血流阻断后应适当升高血压以保证足够脑灌注，同时尽量缩短血流阻断时间, 彻底去除内膜及斑块并以肝素盐水反复冲洗管腔以清除碎片[31]。术后注意维持血压稳定，密切观察神经功能。及时行颅脑及颈动脉影像学检查以评估术后SBI发生的风险，其中颅脑检查推荐多模式颅脑MRI[33]，包括弥散加权成像、灌注加权成像、水抑制成像和梯度回波序列等。

3.2 一般治疗

①控制血压：对于CEA围术期SBI患者个体化严格控制血压尤为重要，优先选择可减少血压变异性药物。2018年中国无症状脑梗死诊治共识[5]推荐使用钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCB)和肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)阻断剂，可口服也可密切监测血压前提下静脉用药，如亚宁定盐酸尼卡地平注射液或盐酸乌拉地尔注射液，尽量将血压控制在较术前平均血压下降10%的水平。同时酌情使用止痛及促睡眠药物控制因切口疼痛及周围环境刺激引起的血压升高。②抗凝：术后24 h内采用肝素抗凝治疗，术后6 h开始用药，每6 h静脉给予普通肝素2500 U，并动态监测凝血功能，24 h后改为口服拜阿司匹林100 mg、1次/d继续抗凝治疗。③降脂治疗：根据肝功能情况围术期酌情口服40 mg阿托伐他汀钙片强化他汀降脂治疗，同时能达到稳定斑块的作用。④控制基础疾病：针对糖尿病、心脏病、肝肾功能不全等基础疾病术后及时恢复积极治疗。⑤快速康复：合理使用止痛药物；鼓励术后24 h下床活动以减少心肺并发症及下肢静脉血栓等并发症的发生；鼓励术后早期进食水促进胃肠功能恢复；术后24 h左右根据引流情况尽早拔除颈部切口引流管等。

3.3 特殊处理

主要参考2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南[33]进行针对性处理，如在上述一般治疗基础上延长心电监护及吸氧时间，同时密切观察生命体征及瞳孔、语言、肢体活动情况，及时给予脑保护剂如依达拉奉注射液，微循环血管活性药物如马来酸桂哌齐特注射液等进行治疗。对于伴有认知障碍者，可给予盐酸多哌奈齐或盐酸美金刚改善认知功能。动态复查颅脑MRI-DWI尤为重要，若发现SBI病灶进展，及时完善神经科和介入科等相关科室会诊，必要时启动MDT，以制定个体化综合治疗方案[31]。

4 CEA围术期SBI的预后与转归

近年来，对CEA围术期SBI预后转归的报道主要包括以下几个方面。①病灶自行消失或维持SBI状态：为最常见转归结局，指现有SBI病灶自行消失；或现有病灶无分布及数目进展；亦或是病灶存在进展但进展区域未累及脑功能区，维持无临床症状的SBI状态。②发展为症状性脑卒中：原有梗死灶分布和(或)数目进一步发展，或病灶合并出血，累及功能区脑组织后出现脑卒中相应症状，尤其是当SBI患者合并高血压、高龄、高脂血症等卒中高危因素时。Kobayashi等[34]对52例CEA术后随访2.5月～7.3年，围术期发生SBI的患者出院后症状性卒中发生率为每年4.29%, 以脑梗死多见，其次是自发性脑出血和蛛网膜下腔出血。Pini等[35]研究显示CEA围术期SBI患者30 d和5年内卒中发生率明显高于无SBI患者，且有危险因素的SBI患者再发及反复发作脑梗死的风险均高于无危险因素者。一项多中心、大样本meta分析结果显示SBI患者未来患脑卒中风险为无SBI患者的2倍[6]。Smith等[3]认为在控制年龄、性别和血管危险因素后，SBI为未来发生脑卒中的独立预测因素，危险比(hazard ratios，HRs)为1.5～3.3。③发展为认知功能减退及血管性痴呆：目前研究认为SBI可增加阿尔兹海默病及痴呆风险达2倍以上[5]。Chen等[36]通过简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)对多发SBI病灶患者进行认知状态评估，证实多发SBI病灶患者(MMSE=26.37±2.45，n=27)较健康人群(MMSE=27.93±1.55，n=30)认知障碍及血管性痴呆风险增加(P=0.004)。④情绪及性格改变：Saavedra等[37]对182例SBI和743例健康志愿者进行为期3.6年的随访,结果显示SBI显著增加患者抑郁情绪的产生及性格改变(OR=2.9，95%CI：1.0～8.2，P<0.05)。

5 小结

综上所述，CEA虽然是一种缺血性卒中预防手术，但围术期同样存在脑梗死可能，SBI因缺乏典型的脑梗死临床表现易被临床医生所忽视。近年来，随着颅外颈动脉粥样硬化狭窄性疾病诊疗模式的不断完善及CEA技术的日臻成熟，多项研究通过术后随访证实CEA围术期SBI会增加患者短期及长期内发生症状性卒中、认识障碍及痴呆等神经系统不良事件风险，同时可能会延长住院时间、增加住院费用，给患者及其家属增加焦虑、痛苦，还可能使患者对CEA的手术效果产生质疑，严重影响CEA的广泛开展。

鉴于CEA围术期SBI存在上述不利影响，临床医师在工作中要对其有足够的重视，可通过以下措施尽量降低SBI发生风险：①术前早期识别SBI高危因素，如颈动脉易损斑块、卒中相关危险因素等，针对高风险患者最大程度提高手术耐受性，围手术期行严格控制血压、他汀稳定斑块等治疗。②术中严密监测TCD或NIRS脑氧饱和度，尽量减少阻断时间，轻柔操作。③术后及时复查颅脑MRI-DWI，针对新发或可疑SBI病灶即刻给予相应治疗。目前，国内外关于SBI防治方面的研究尚少，需要更多前瞻性大样本多中心临床试验对CEA围术期SBI的发生机制、危险因素、预后转归及防治手段等方面进行深入研究。