早期食管癌术后肿瘤复发的多因素分析*

李俊毅 温 越 李 渊 王京弟 薛 艳 马善吴 马少华

(北京大学第三医院胸外科，北京 100191)

食管癌是全球第7大常见恶性肿瘤，居世界癌症死因顺位的第6位，我国更是食管癌高发地区之一，从肿瘤类型来看，区别于西方国家，我国食管癌主要以鳞癌为主[1]。早期食管癌指病变局限于黏膜层或黏膜下层，文献报道局限于黏膜层的病变淋巴结转移率为0～3%，而浸润至黏膜下层时淋巴结转移风险可升至30%，故也有观点认为早期食管癌仅指局限于黏膜层的肿瘤[2,3]。早期食管癌患者经过手术治疗预后较好，5年生存率可达80%以上[4]，因此，食管癌的早发现、早诊断和早治疗对预后有着重大影响。近年来，由于使用新的内镜诊断技术，包括放大内镜、窄带成像等，越来越多的早期食管癌被发现[5]，但是仍有部分早期食管癌行外科根治术后或内镜下切除术后出现复发转移甚至死亡[6]。少数研究评估了早期食管癌患者术后复发风险增加相关的临床病理特征，原发肿瘤的浸润深度、淋巴血管浸润、组织学分级、肿瘤长度可能与复发的高风险相关[7～9]，但早期食管鳞癌手术治疗后复发转移的影响因素尚未明确。我们回顾性分析2013月1月～2018年12月我院外科手术或内镜下治疗的早期食管癌187例资料，随访时间均>6个月，其中复发14例，探讨早期食管癌肿瘤复发的影响因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究通过北京大学第三医院医学科学研究伦理委员会批准(M2021218)。

纳入标准：术前胃镜检查及活检诊断原发性胸段食管鳞癌，局限于黏膜层或黏膜下层，行内镜手术或外科手术，采用美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)癌症分期手册第8版诊断早期食管癌(early esophageal cancer，EEC)(病变侵及黏膜或黏膜下层)[10]，术前CT、超声等检查确认无远处转移；随访时间>6个月。

排除标准：临床资料不全；术前接受放化疗或特殊抗肿瘤药物治疗；合并其他恶性肿瘤；食管转移性恶性肿瘤；病理类型为腺癌、腺棘癌、未分化癌和癌肉瘤等。

共纳入187例，男139例，女48例。年龄41～85岁，平均63.8岁。术前均行内镜检查及活检，肿瘤位于胸上段(内镜检查肿瘤距门齿20～<25 cm)16例，胸中段(内镜检查肿瘤距门齿25～<30 cm)74例，胸下段(内镜检查肿瘤距门齿30～40 cm)97例；肿瘤直径1～70 mm，平均22.4 mm。根据病理标本切片及AJCC第8版TNM分期标准，Tis(恶性细胞未突破基底膜)72例，T1a(肿瘤侵犯黏膜固有层或黏膜肌层)85例，T1b(肿瘤侵犯黏膜下层)30例。

1.2 手术方法

于我院消化科就诊的经术前CT、胃镜、病理等检查提示病变局限在黏膜层或黏膜下层的食管鳞癌，无淋巴结及远处转移，根据病变深度及病变大小，选择内镜手术：①多环黏膜套扎切除术(multiband mucosectomy，MBM)：肿瘤直径<3 cm，局限于黏膜固有层以内的高或中分化食管鳞状细胞癌，无淋巴或脉管转移；②内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)：浸润深度不超过黏膜下层浅层且无脉管内浸润证据的高、中分化鳞状细胞癌；③内镜黏膜下隧道法剥离术(endoscopic submucosal tunnel dissection，ESTD)：周径超过1/3环周或直径>2 cm的不超过黏膜下层病变且无脉管内浸润证据的高、中分化食管鳞状细胞癌。术者均为具有丰富内镜经验的正高级职称医师。

于我院胸外科就诊的经术前CT、胃镜、病理等检查提示病变局限在黏膜层或黏膜下层的食管鳞癌患者，选择微创食管癌切除术，采用胸腔镜和腹腔镜联合入路进行食管完全切除胃代食管术，常规行腹腔及胸腔扩大双野淋巴结清扫，如果超声或穿刺活检报告颈部淋巴结阳性，则完成颈部淋巴结清扫。均以管状胃经食管床与残余颈段食管吻合。术者为具有丰富经验的正高级职称医师。

1.3 术后处理及观察指标

术后均未进行化疗及放疗。术后1个月复查，前2年内每3个月复查一次，第3年开始每半年复查一次，包括血常规、肿瘤标志物、颈胸部CT、上消化道造影、胃镜、颈部彩超，必要时行PET-CT等。随访时间从手术当日算起，随访终点为末次随访时间或随访截止时间(如失访、死亡等)，截至2020年1月。复发的诊断主要依据相关影像学及病理学检查。复发病灶位于残留食管、吻合口、食管床和食管引流区为局部复发，位于肝、肺、骨骼、腹膜、胸膜等处为远处转移。

选择性别、年龄、肿瘤部位、肿瘤直径、手术方式、病灶是否完整切除、肿瘤浸润深度为自变量。其中肿瘤直径为切除的病理标本测量的肿瘤最大径，精度为1 mm；病灶完整切除为切除的病理标本在显微镜下经有经验的病理科医师检测，在水平切缘以及垂直切缘均无癌细胞残存[11]。肿瘤浸润深度依据显微镜下病理标本中肿瘤侵犯的层次进行判定，临床分期依据AJCC第8版TNM分期标准判断。

1.4 统计学方法

采用SPSS24.0软件进行统计学分析。对发生肿瘤复发(转移)的可能影响因素进行单因素分析，计数资料比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归分析探索肿瘤复发(转移)的影响因素，采用后退法。以双侧P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 手术和复发情况

140例行内镜手术，包括MBM 35例，ESD 87例，ESTD 18例。肿瘤完整切除136例。Tis期56例，T1a期72例，T1b期12例。随访时间6～52个月，平均38.8月，局部复发10例，复发率为7.1%。

47例行外科手术，行微创食管癌切除术46例，右开胸开放手术1例。肿瘤均完整切除。42例行胸腔、腹腔双野淋巴结清扫，5例行颈、胸、腹三野淋巴结清扫，其中5例存在淋巴结转移。Tis期16例，T1a期13例，T1b期18例。随访时间6～85个月，平均46.8月，局部复发2例，远处转移2例，复发率8.5%。

2.2 肿瘤复发的单因素分析

187例早期食管鳞癌中术后复发14例(7.5%)，173例(92.5%)无复发。

早期食管癌术后肿瘤复发的单因素分析见表1，结果显示，年龄、性别、肿瘤部位、病灶是否完整切除、肿瘤直径、术式的差异无统计学意义(P>0.05)，而肿瘤浸润深度为T1b的复发率明显高于T1a+Tis(P<0.05)。

表1 早期食管癌术后肿瘤复发的单因素分析[n(%)]

2.3 肿瘤复发的多因素分析

将单因素分析中2组具有显著差异的肿瘤浸润深度，临床基线特征性别、年龄及临床上可能影响患者预后的术式、肿瘤直径共5个变量纳入logistic回归分析，结果显示肿瘤浸润深度是早期食管癌经外科手术或内镜治疗后复发的独立影响因素，见表2。

表2 早期食管癌术后肿瘤复发的多因素logistic回归分析

3 讨论

食管癌的治疗方案主要根据其分期决定。早期食管癌的治疗主要以外科根治性手术及内镜治疗为主。相对分期较晚的食管癌患者，早期食管癌患者预后更好，但是仍有部分早期食管癌患者治疗后出现局部复发和(或)远处转移。我们通过对187例早期胸段食管鳞癌进行回顾性分析，单因素及多因素分析结果显示，肿瘤浸润深度为早期食管鳞癌患者经外科手术或内镜治疗后复发的独立影响因素，这与既往文献报道类似[12,13]。

性别对食管癌患者术后复发的影响目前尚无定论。汤萨等[14]认为雌激素可在一定程度上抑制食管鳞癌细胞的生长，因而女性患者预后一般优于男性。李林峻等[15]对食管癌术后远期生存率进行研究，结果显示男性与女性的差异并无统计学意义。本研究显示性别对于食管癌术后复发无明显影响，但本研究女性患者例数少，具有一定的偶然性，有待于后期扩大样本作进一步的研究。

在肿瘤直径方面，Dubecz等[16]认为，肿瘤直径越大，复发风险越高。本研究中肿瘤直径>3 cm的食管鳞癌较肿瘤直径较小者更易复发(OR=1.577)，但差异无统计学意义，这可能与本研究入组患者包括行内镜手术及外科根治术有关，肿瘤大小往往也是影响手术方式的参考因素，此结论有待更大样本量的单一治疗方案的研究证实。

肿瘤浸润深度，即T分期，是食管癌国际病理分期的重要依据。朱自江等[17]的研究表明，肿瘤浸润深度与食管癌有无淋巴结转移及转移数量呈显著正相关，提示它们之间存在内在联系，是重要的预测指标。本研究结果提示，肿瘤浸润深度是食管癌复发的重要影响因素，早期食管癌患者中T1b期较T1a+Tis期有更高的复发风险。这可能与T1b期食管癌更容易发生淋巴结转移有关。淋巴结转移是食管癌患者死亡的独立预后因素，术前对食管癌患者准确进行淋巴结转移风险评估，有利于指导临床治疗决策，从而改善患者的生存预后[18]。Monig等[19]的研究表明，食管鳞癌中T1a期淋巴转移率为0%～13%，位于黏膜下浅层(SM1)的T1b期淋巴结转移率为8%～26.5%，而浸润至黏膜下中层(SM2)及以下时其淋巴结转移风险可升至22%～61%。Shen等[20]的研究显示，肿瘤分化、脉管侵犯及肿瘤侵犯深度是淋巴结转移的危险因素，费翔等[21]的研究提示肿瘤浸润深度是影响T1期食管鳞癌淋巴结转移风险的最关键因素，因此，准确地评估肿瘤浸润深度、淋巴结转移、组织病理学类型以及正确的分期，是指导治疗方式选择的重要前提。

综上所述，对于早期食管癌患者，尽管内镜下手术治疗临床效果与传统外科手术相当，且创伤小，术后并发症更少，住院时间短，可以作为首选治疗方法，但对于部分有淋巴结转移风险的T1b期患者，内镜下治疗未能做到淋巴结采样或清扫，肿瘤有不完整切除可能，而食管切除术能做到两野或者三野淋巴结清扫，对于减少术后复发风险有积极作用。因而对于肿瘤浸润深度较高(T1b)的早期食管癌，外科手术可能带来的获益更大。对于早期食管癌应成立诊疗中心，包括消化科和胸外科医生，对早期食管癌进行评估，选择合适的手术方式。本研究为回顾性研究，纳入病例数有限，内镜治疗和外科手术例数相差悬殊，存在一定局限性，结论有待大样本临床试验进一步验证。未来的研究应着力于术前如何精确判定病灶浸润深度及淋巴结转移风险；加强术后对T分期高的患者的随访力度，采用超声、上消化道钡餐和CT等常规影像学检查，对转移淋巴结和存在的实体病灶进行检查，对复发做到早发现、早治疗。相信随着临床研究证据的不断积累，未来针对不同亚组分期的早期食管癌患者的治疗决策将会得到进一步优化。