深髓静脉破坏参与脑白质疏松症发病的研究进展☆

廖梦诗 范玉华

脑白质疏松症（leukoaraiosis，LA）是脑小血管病的典型神经影像学特征，颅脑CT主要表现为脑室周围低密度影，颅脑MRI表现为T2加权像高信号影，临床研究发现LA与认知功能下降、运动功能障碍及尿便控制障碍等症状相关[1]。目前LA发病机制尚不明确，既往研究发现，缺血低灌注、血脑屏障破坏、内皮功能障碍和氧化应激等参与LA发病[2-3]。近年来，深髓静脉破坏参与LA发病的研究逐渐增多，然而深髓静脉破坏参与LA发病的具体过程及机制尚未完全阐明，目前亦缺乏系统性总结论述。本文旨在将深髓静脉破坏参与LA发病的病理及影像研究进展进行综述。

1 深髓静脉的结构、功能和评估方法

由于脑小静脉解剖结构变异大，直至1999年OKUDERA等[4]在尸检者中通过颈内静脉逆向造影对脑小静脉进行了详细命名，才有了对脑小静脉的解剖和回流途径新的认识和理解。脑实质内的小静脉根据起始部位不同分为皮层内静脉、浅髓静脉和深髓静脉，深髓静脉是起源于毛细血管后微静脉并靠近脑深部白质的脑小静脉，其向深部汇集到室管膜下静脉再回流至深静脉，最终汇入横窦再流入颈内静脉后回流心脏[5-6]。深髓静脉直径约为0.1～0.3 mm，一般认为属于脑小血管病的范畴[7]。深髓静脉破坏病理过程是胶原沉积在静脉管壁基质，导致内壁狭窄甚至闭塞，从而影响静脉回流[8]。深髓静脉是位于脑室周围的小静脉，它是大脑白质血液回流的主要途径，在维持大脑白质正常的血流灌注方面发挥重要作用[9]，因此深髓静脉破坏可能参与LA发病，可能机制是静脉回流受阻，导致脑血流灌注减少，继而引起慢性缺血、血管源性水肿，最终导致LA[10]。

在组织病理研究中，脑小静脉较难通过形态学特征与脑小动脉区别，同时因为脑小动脉管壁玻璃样变与脑小静脉胶原沉积在常规苏木精-伊红染色（HE染色）上都呈现为均质的浅红色，因此，无法通过HE染色鉴别脑小动脉病变和脑小静脉病变[11]。既往病理研究并没有特异地区别脑小动脉病变和脑小静脉病变，因此脑小静脉胶原沉积可能一直被误认为是脑小动脉玻璃样变。随后研究发现，在组织标本中采用碱性磷酸酶、α-肌动蛋白免疫组化和MCT-1抗体等特殊染色方法，可以成功地鉴别脑小动脉和脑小静脉[8,11-12]，然而这三种方法都有一定的局限性。常规影像技术很难显影脑小静脉，新型影像学技术MR磁敏感加权成像（susceptibility-weightedimaging,SWI）的出现，开启了脑小静脉研究的新时代，SWI是一种利用组织间磁敏感差异形成对比的磁共振成像技术，利用静脉血液中顺磁性脱氧血红蛋白作为内源性对比剂，敏感无创地观察深髓静脉[13]。深髓静脉破坏在SWI上表现为形态不规则、信号不连续甚至信号缺失影[14]，目前尚缺乏用于深髓静脉影像分析的定量研究方法和统一标准，临床影像研究使用较为广泛的影像学评估方法为静脉密度定量评估、视觉等级评分半定量评估和纹理分析法定量评估[15-17]。

2 深髓静脉破坏与脑白质疏松症

2.1 病理学研究LA病理改变主要是髓鞘脱失、轴突丧失及神经胶质增生[18]，目前有研究发现慢性LA患者不仅有髓鞘丢失，同时还存在轴索损伤[19]。虽然对LA的发病机制已有许多研究，但其发病机制尚不明确，目前有关LA发病机制研究主要集中于慢性缺血低灌注、血脑屏障破坏、内皮功能障碍、氧化应激及静脉病变等[20]。既往研究发现，在合并严重LA的尸检病理组织中，侧脑室旁的深髓静脉管壁基质有较为明显的胶原沉积，会导致静脉内壁狭窄甚至闭塞[8]。随后有研究发现，在人脑室周围静脉胶原沉积的类型主要为I型胶原和III型胶原[10]。然而在双肾双夹合并双侧颈动脉狭窄的大鼠中发现，在侧脑室周围静脉胶原沉积的类型主要为I型胶原和IV型胶原[21]。因此深髓静脉破坏在LA发病中起重要作用，推测机制可能是由于深髓静脉管壁胶原沉积导致管腔狭窄甚至闭塞，从而导致静脉回流受限、血脑屏障损伤、脑血流灌注减少及管腔渗漏，从而导致血管源性水肿，最终促进LA的发展[22-23]。随后有研究将人脑室周围静脉分为大口径静脉（直径＞200 μm）、中小口径静脉（直径＜150 μm），发现大口径静脉狭窄和中小口径静脉管壁胶原沉积均与LA严重程度有明显相关性，并提出大口径静脉狭窄是LA最明显的预测评分指标，胶原沉积可以使大口径静脉更加僵硬，因此推测深髓静脉破坏导致LA的机制可能取决于大口径静脉的硬度，从而降低静脉搏动和静脉周围间质液体流动的推进力[24]。

但是也有研究提出静脉胶原增生可能是LA发生后的一种保护性改变，深髓静脉通过管壁增厚避免脑白质变形后支持力缺乏导致的静脉塌陷[25]。然而在双肾双夹所致的慢性高血压大鼠模型中发现脑室体旁有静脉胶原沉积，但是尚未出现LA，小静脉破坏可能先于LA出现，因此推测深髓静脉破坏可能参与LA发病[26]。然而尸检及动物实验的组织病理研究仅能说明深髓静脉破坏与LA发病有关联，无法阐明因果关系。

2.2 影像学研究随着神经影像学技术的发展，核磁SWI成像可以清楚地显示直径约为数十到数百微米的深髓静脉，影像后处理及自动测量技术的发展使深髓静脉的自动测量得以实现，这些技术为深髓静脉相关研究带来了巨大的进展。既往研究发现，在急性脑血管疾病中，大血管狭窄或闭塞的患者一侧脑组织灌注减少后，代偿性摄氧率增加导致静脉内脱氧血红蛋白浓度升高进而导致深髓静脉在SWI显影明显，类似“刷状征”，被广泛认为与脑梗预后转归良好相关[27-28]。而在慢性脑部疾病的研究中，关于深髓静脉胶原病变的影像改变有争议。

静脉所致脑缺血的临床发展较动脉缺血更为缓慢，与LA的临床进展更相符，目前不断有研究发现深髓静脉破坏与LA的发展密切相关。一项研究观察到LA患者中深髓静脉可见度显著增加，他们定量计算了静脉体素数量，结果显示LA患者的深髓静脉体素数量明显高于对照组，还发现深髓静脉破坏与LA严重程度之间独立关联[29]，对此解释是LA区域的脑灌注不足导致静脉内代偿性摄氧率增加，因此导致SWI显影明显。但是另有研究发现，多发性硬化症患者的深髓静脉可见度明显降低，且PET影像学研究证实，多发性硬化症患者的脑白质病变区域氧摄取率和氧利用率显著减少[30]。随后有研究发现，在LA患者中采用视觉等级评估的半定量方法评估深髓静脉破坏，结果发现在LA患者中深髓静脉显影降低，伴有较多的静脉中断和不连续，同时也发现了深髓静脉破坏与LA发病密切相关[16]。LA为氧利用率和血流量降低的慢性病变，应出现深髓静脉可见度降低的改变，SWI研究这些有争议的结果，可能是由于静脉管腔狭窄到闭塞的静脉胶原沉积严重程度随病理进展而变化，而且血管又受脑血流自动调节的影响，因此评估深髓静脉应同时考虑形态学和代谢变化。

随后有研究发现常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者侧脑室旁白质病变区域以及正常白质内的深髓静脉显影均低于正常对照组，提出深髓静脉破坏可能早于LA出现，间接地提示深髓静脉破坏可能参与LA发病，但是本研究不能排除遗传因素对静脉改变的影响[22]。深髓静脉是大脑白质回流的主要途径，因此目前已有研究探讨深髓静脉破坏通过引起组织间液增多而进一步介导LA发病的机制[31]。深髓静脉破坏和LA发病之间的因果关系研究并无突破性进展，因此深髓静脉破坏和LA发病的相关性研究需要结合随访，以探索其特征、影响因素及潜在因果机制。

2.3 其他静脉破坏与脑白质疏松症目前有研究发现视网膜血管和颅内小血管有相似的胚胎学起源、大小和解剖结构特征，眼底小静脉扩张是视网膜缺血缺氧最早期的改变之一。神经血管单位的组成在微环境中是相互关联的，因此颅内静脉狭窄引起静脉压升高，反应性导致眼底小静脉扩张。视网膜血管网络改变已被证明与卒中发病率显著相关[32]。随后有研究发现视网膜血管网络改变与LA的发生及进展有关，由于脑静脉病理标本难以获取，因此视网膜静脉改变可作为LA的早期标志物，可以间接地反映脑组织缺血缺氧状态[8,33]。

脑实质静脉包括皮质静脉、浅髓静脉和深髓静脉，皮质静脉起始位于皮质内，引流皮质静脉血流直接汇入上矢状窦；皮质静脉与浅髓静脉、深髓静脉直接或间接广泛吻合，因此深髓静脉破坏导致静脉压增高可能会导致邻近皮质静脉反应性扩张。因此有研究发现在LA病变程度严重的地方皮质静脉明显扩张，推测其机制为深髓静脉破坏导致静脉高压，因此反应性增加邻近皮质静脉的压力，使其直径增大，从而使皮质静脉扩张[34]。

颈内静脉是颅内静脉回流的最重要途径，当近心端或胸腔静脉压力升高时，颈内静脉血液会向颅内静脉反流。目前研究发现颈内静脉反流会影响脑静脉的流出，可导致慢性持续性静脉内压升高[35]。随后研究发现出现颈内静脉反流的患者会出现更严重LA，推测静脉引流途径损害可能在LA的发病过程中起重要作用[36]。其机制可能为颈内静脉反流所致静脉长期反复逆流和回流障碍，可导致慢性持续性静脉压升高，从而引起回流受阻，导致血管源性水肿以及血脑屏障破坏，因此认为颈内静脉反流可能参与了LA发病的病理过程[37-38]。

近年来关于深髓静脉破坏和LA发病的研究逐渐增多，目前已有许多研究发现深髓静脉破坏与LA发病密切相关，但是仍无法明确深髓静脉破坏与LA发病的因果关系。未来需大型队列随访研究结合动物实验的组织病理学及动态影像学检查，探讨深髓静脉破坏与LA发病的因果关系。通过观察深髓静脉、眼底静脉、皮质静脉和颈内静脉的变化，共同探讨静脉系统在LA发生发展中的作用。