肥胖患者减重手术前后维生素代谢变化的研究进展*

王 宇 综述 杨一帆 审校

(大连医科大学附属第一医院腹腔镜外科，大连 116000)

近年来，减重代谢手术已成为治疗肥胖症的长期、有效方案。据国际肥胖与代谢病外科联盟统计[1]，仅2016年，全球共报道完成609 897例减重手术，其中腹腔镜下袖状胃切除术(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)和胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)占比分别为53.6%和30.1%。大量研究显示[2～5]，肥胖患者术前即普遍存在不同程度的维生素代谢紊乱，包括水溶性(如维生素B12、叶酸、维生素B1)及脂溶性维生素(如维生素D)。对体重指数(body mass index，BMI)≥40，或BMI≥35但同时存在糖尿病、高血压等并发症，年龄18～60岁的肥胖患者行减重手术后，维生素水平较术前均有不同程度改善，且不同减重术式维生素水平也存在显著差异。本文对肥胖患者减重手术前后维生素D、维生素B12、叶酸及维生素B1等主要维生素的代谢变化及其发生机制的相关研究进展进行综述。

1 维生素D

维生素D是一类类固醇衍生物的总称，其在皮肤合成或膳食吸收后，经肝脏及肾脏羟基化后，转化为具有生物活性的1,25(OH)2D，即骨化三醇，这一过程受甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)的刺激，以调控血钙水平[6]。长期维生素D缺乏可致持续高PTH血症，破骨细胞作用活跃，易导致骨钙流失及骨质疏松。因血清25-羟基胆醇[25(OH)D]半衰期较长，可用于体内维生素D水平的测定[7]。Gonzalez等[8]对797例糖尿病和(或)代谢病患者的研究显示，41.4%(144/348)的肥胖患者(BMI≥30)伴有不同程度维生素D缺乏或不足[25(OH)D<20 ng/ml]，而超重(25≤BMI<30)及体重正常者(BMI<25)此比例分别为30.3%(86/284)及33.9%(56/165)，且男性患者体重与维生素D缺乏的相关性更为显著。van Rutte等[9]的研究显示，肥胖患者维生素D缺乏症患病率高达81%(162/200)，同时约有28.5%(57/200)的肥胖患者存在骨代谢紊乱伴继发性甲状旁腺功能亢进，而仅有1例存在低钙血症。肥胖患者维生素D缺乏却仍能维持血钙水平正常，可能是由于体内甲状旁腺功能代偿性增加，从而稳定了血钙水平[2]，亦或是PTH升高仅为代谢综合征和体内存在炎症的标志，而非血钙降低后的代偿反应[10]。Lips[11]的研究显示，当血25(OH)D<75 nmol/L(30 ng/ml)时，血PTH水平开始升高。Vimaleswaran等[12]对21组(共42 024名)志愿者的维生素D相关单核苷酸多态性与BMI相关性的研究显示，BMI每增加1 kg/m2，25(OH)D水平降低1.15%。究其机制，与维生素D的脂溶性关系密切，肥胖患者脂肪组织含量增多，摄取大量血液循环中的维生素D，致生物利用度降低[13]。

一些研究显示，与RYGB相比，LSG术后25(OH)D较术前改善更为显著。Vix等[14]随访100例减重术后25(OH)D水平，LSG术后1年维生素D缺乏症比例由术前的84.6%降至48%，而RYGB组无明显改善。Lanzarini等[15]也得到相同的结论。其原因可能与RYGB术后胆盐与食物的延迟混合致脂肪吸收障碍，亦或与近端小肠的旁路作用有关[16]，因为近端小肠是负责膳食中维生素D主动转运与吸收的重要场所。James等[17]对梅奥诊所287例RYGB术后1年的随访调查显示，高日晒月份(4～9月份)血25(OH)D平均水平较低日晒月份(10～次年3月份)显著提高(分别为36.5 ng/ml和32.7 ng/ml，P=0.007)。Mason等[18]的研究中，在经积极干预致体重下降超过15%的肥胖人群中，可以观察到25(OH)D平均水平较干预前提高7.7 ng/ml，而在对照组(下降不足15%)中这一数据未见明显变化。这提示体重控制阶段可能存在一个“阈值”，可不依赖于口服补充维生素D而维持肥胖患者25(OH)D水平。减重术后非酒精性脂肪肝的有效逆转可促进内源性维生素D的合成增加[19]，这一现象与Wamberg等[20]得出的非酒精性脂肪肝干扰合成25(OH)D的结论相符合。同时，Johnson等[21]观察到，LSG术后1年PTH水平较术前未出现明显变动，而RYGB术后PTH水平显著升高，28%(22/78)出现高甲状旁腺激素血症。维生素D可抑制PTH的促脂肪细胞钙离子内流作用，从而进一步抑制脂肪的生成[22]。

针对术后维生素D缺乏患者口服治疗剂量的把握，目前仍没有统一标准，但学者普遍就“低剂量维生素D(<800 IU/d)不足以将血25(OH)D水平提升至30 ng/ml以上”这一观点达成共识[23,24]，认为术后补充大剂量维生素D是必要的。Goldner等[25]为确定术后维生素D的最佳补充剂量，将45名受试者随机分为3组，每组15人，分别补充800、2000及5000 IU/d维生素D，1年后各组维生素D缺乏症纠正比例分别为44%(4/9)、78%(7/9)和70%(7/10)。同时，针对术后并发甲状旁腺功能亢进者，可能需要5000 IU/d的维生素D剂量来维持稳定的PTH水平。此外，血清钙水平在以骨钙转换为代价的情况下，在术后初期均可保持相对稳定，当出现临床低钙血症时，通常提示已处于缺钙晚期[26]，故肥胖患者术后应积极予以预防性补钙。2019年美国临床内分泌学协会、肥胖学会、美国代谢与减肥外科学会指南[27]建议，LSG及RYGB术后口服至少2000～3000 IU/d维生素D至25(OH)D>30 ng/ml，同时1200～1500 mg/d钙以保证二者充分吸收，这一建议目前已被普遍认可。

2 维生素B12

维生素B12，又名钴胺素，是在DNA合成及神经系统功能方面具有重要作用的水溶性必需维生素[28]，主要存在于鱼、肉及乳制品等动物源性食物中。非肥胖者血清维生素B12平均水平约为肥胖者的1.41倍[29]。肥胖患者2型糖尿病和胃食管反流病的发病几率高，治疗所用的二甲双胍和质子泵抑制剂可干扰维生素B12的肠内吸收，因此维生素B12缺乏风险相对较高[30,31]。同时，维生素B12缺乏所致巨幼红细胞性贫血将进一步导致肥胖患者疲劳乏力及运动欲望下降，从而形成脂肪堆积与贫血之间的恶性循环。

研究显示[32,33]，从术前至术后1年，RYGB术后维生素B12缺乏所致贫血均较LSG组更为常见。这是因为维生素B12的吸收依赖于胃窦壁细胞及部分十二指肠分泌的内因子，二者结合后在回肠末段被肠系膜上皮细胞吸收，这部分结构在RYGB术中被选择性旷置，而在LSG术中却被保留下来。另外，Majumder等[34]的研究显示，RYGB术后维生素B12缺乏率高达35%(28/80)，主要由小肠菌群失调所致。van Rutte等[9]报道，LSG术后8.0%(16/200)患者出现新发维生素B12缺乏症。

针对维生素B12缺乏这一情况，Stein等[32]建议采用肌肉或皮下高剂量注射，且每年至少注射2次，从而避免维生素B12吸收不良。Nachtigal等[35]观察到，坚持长期(≥10年)补充维生素B12可维持肥胖人群的体重在较低水平，这可能是由于维生素B12作为甲基丙二酰辅酶A突变酶的辅助因子参与三羧酸循环，从而加速能量代谢及热量消耗所致。由此可见，减重手术，尤其是RYGB术后肥胖人群体内维生素B12的长期监测与维持不容忽视。

3 叶酸

叶酸是广泛存在于植物类食物中的水溶性B族维生素，其活化形式为四氢叶酸，后者在甲硫氨酸与同型半胱氨酸相互转化的单碳循环中起着重要的催化作用[36]。同型半胱氨酸的生物合成不仅依赖于维生素B12，同时由亚甲基四氢叶酸还原酶催化[37]。作为肥胖诱发心脑血管疾病的独立危险因素之一，高同型半胱氨酸血症与维生素B12及叶酸缺乏症之间存在显著关联[38]。Bradbury等[39]报道，BMI每增加1 kg/m2，血清叶酸水平平均下降1%。Mahabir等[40]的研究显示，肥胖及超重人群较正常体重者血清叶酸水平分别下降22%及12%。此外，van Rutte等[9]观察到，LSG术前24%(48/200)存在叶酸缺乏，认为这主要与莴苣等富含叶酸食物的摄入缺乏有关。

针对术前及术后叶酸代谢的改变，Poglitsch等[38]对708例RYGB进行随访，血清同型半胱氨酸平均水平术前为10.4 μmol/L，术后48个月降至9.1 μmol/L。van Rutte等[9]报道在200例LSG患者中，术前24%(48/200)存在叶酸缺乏症，术后1年这一比例降至12.5%(25/200)。Ortega等[41]的研究显示，减重术后体重下降超过5%者叶酸水平较术前显著提升，同时血清同型半胱氨酸水平显著下降。

4 维生素B1

维生素B1，又名硫胺素，是参与三羧酸循环及磷酸戊糖途径等糖代谢过程的重要辅助因子，在某些神经递质、核酸、氨基酸等物质的合成中起重要作用[42]。2017年美国代谢与减肥外科学会指南[43]指出，肥胖患者术前维生素B1缺乏症患病率可能高达29%。Guan等[44]报道肥胖患者LSG及RYGB术前维生素B1缺乏症比例高达39.2%(74/189)。

Johnson等[21]报道LSG及RYGB术后1年内维生素B1缺乏症比例均较术前有所提高(LSG 8.1% vs. 10.5%；RYGB 1.7% vs. 13.7%)，而RYGB术后维生素B1缺乏情况更为显著。这是由于膳食中维生素B1依赖于十二指肠及空肠近段的磷酸酶水解从而经肠道主动吸收，手术创伤后维生素需求增加，RYGB肠道选择性旷置致维生素吸收不良[45]，术后呕吐及摄食减少等诸多因素共同作用，使减重术后尤其是RYGB术后维生素B1缺乏风险显著提高[42]。术后维生素B1不足可诱发胃空肠吻合口狭窄及边缘溃疡，从而加重术后呕吐，致维生素B1水平进一步下降，形成恶性循环[46]。RYGB术中近段空肠旷置比例及LSG术中残余胃容量的差异也可影响术后维生素B1缺乏症患病率[47]。

维生素B1缺乏可导致严重的心脏及神经系统并发症，包括心力衰竭、瘫痪，甚至韦尼克脑病(Wernicke’s encephalopathy，WE)[42]。WE可引起共济失调、眼球震颤及记忆障碍等神经系统症状[48]，部分患者甚至残留不可逆的神经系统改变。Frantz[49]报道减重手术后神经系统并发症发生率为5%～10%。Aasheim[50]的系统综述纳入84例减重术后WE，其中95%(80/84)为RYGB术后，90%(76/84)有术后频繁呕吐史。Oudman等[51]报道118例减重术后并发WE，高达87.3%(103/118)存在术后呕吐史。针对WE，Goodman[48]建议紧急住院治疗，予维生素B1500 mg静脉滴注，每日3次，持续3日，并提出对LSG或RYGB术后出现呕吐者预防性补充维生素B1，从而避免WE等并发症的发生。

5 小结

肥胖人群普遍存在维生素代谢紊乱，如维生素D、维生素B12、叶酸及维生素B1缺乏等，可对机体带来诸多危害，应引起重视。对肥胖患者术前、术后维生素代谢情况及其机制的研究具有重要的临床指导意义。就目前而言，LSG因其复杂性及对消化系统解剖结构的改变较RYGB更小，术后维生素代谢紊乱的发生风险也相对更低。但针对术前是否需要纠正维生素缺乏及术后维生素补充剂量的选择，仍需要进一步探讨。因此，肥胖患者围术期维生素的监测与管理、对不同术式术后长短期维生素缺乏的发生机制以及治疗的探讨仍是需要研究的内容。