围术期低血压在非心脏手术后心肌损伤中的研究进展*

史宛瑞 综述 张建峰 韩永正 审校

(北京大学第三医院麻醉科，北京 100191)

近年来，学术界提出非心脏手术后心肌损伤(myocardial injury after non-cardiac surgery, MINS)的概念，由围术期心肌梗死扩展而来，指非心脏手术后患者心源性肌钙蛋白升高。导致MINS的原因可能有：术前合并基础疾病，如原发性高血压、糖尿病、冠心病及慢性肾功能疾病等；急诊手术；术中出血量大；术中或术后低血压、氧合不良及肾功能下降等。低血压可导致心、脑、肾等重要器官缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, IRI)，不仅是麻醉相关死亡的最常见因素，也与术后死亡率升高相关，严重影响患者预后和远期转归。微创外科技术具有创伤小、恢复快等特点，已广泛应用到临床实践中，术中为保持术野清晰，可能需要控制性降压，围术期低血压可通过各种机制导致心肌损伤，严重的心肌损伤可导致患者死亡，因此，及时识别、干预心肌损伤尤为重要。本文就围术期低血压与心肌损伤的相关研究进行文献总结，为临床决策及后续研究提供参考。

1 低血压导致心肌损伤的机制

围术期低血压尚无明确定义，既往多通过收缩压或平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)的绝对值或相对值来确定，约41%患者术中出现一过性收缩压低于80 mm Hg，93%患者曾出现收缩压低于基线值20%，不同文献低血压诊断标准不同，发生率也有差异(5%～99%)[1]。围术期低血压对心血管系统的影响主要表现为心率失常、心肌梗死、心功能衰竭。低血压患者通过增加心率来满足机体需求，但心动过速会增加心肌耗氧量，减少舒张期充盈时间，导致心肌供需失衡，加之低血压导致的心肌缺血，造成心肌损伤，进一步减少缺血部位的氧供，造成恶性循环，影响心脏功能。Abbott等[2]认为虽然心肌损伤与心动过速有关，但当心率超过100次/min且持续时间较长时，心肌损伤才较为明显。

低血压导致心肌损伤与心肌IRI密切相关。心肌IRI 是指冠状动脉阻塞后再通，心肌组织损伤反而加重的病理过程[3]，引起心肌细胞结构及功能发生不可逆改变[4]。IRI主要通过自由基生成、细胞内钙超载、白细胞高度聚集等机制加剧心肌损伤[5]。心肌缺血后线粒体功能发生障碍，线粒体通透性转换孔开放，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)生成减少，不能为心肌收缩提供足够能量。血管再通恢复血供后，大量的氧自由基及降解产物无法被机体清除[6]，冗余的氧自由基导致细胞膜脂质过氧化，细胞通透性增加造成进一步损伤[7]。细胞内钙浓度明显增多，造成细胞膜、线粒体膜、肌浆网膜等生物膜损伤；再灌注后，胞浆中钙浓度增加，刺激线粒体和肌浆网的钙泵摄取钙离子，导致肌浆网及线粒体内ATP大量消耗，同时干扰其内能量代谢，使能量代谢障碍，ATP生成减少。再灌注损伤会产生白三烯等具有强趋化作用的物质，导致白细胞吸附于血管内皮，加剧微血管阻塞，从而对组织产生损伤。

低血压导致心肌细胞缺血缺氧，造成心肌细胞损伤，影响心肌酶和肌钙蛋白的活性。心肌损伤后心肌细胞膜完整性遭到破坏，肌酸激酶、乳酸脱氢酶、肌酸激酶同工酶等心肌酶释放入血，血清中的心肌酶浓度迅速升高。随着低血压时间的延长，心肌损伤程度也进一步加剧[8]。心肌损伤时，心肌细胞因缺血缺氧发生变性坏死，胞质内游离状态的肌钙蛋白迅速进入血液，同时结合状态的肌钙蛋白随着肌原纤维的崩解而逐渐分解，导致血清肌钙蛋白水平增高。

围术期低血压可通过多种机制导致心肌损伤，主要通过心肌IRI以及心肌酶改变等，在这些机制作用过程中进行及时干预，有可能减轻低血压导致的心肌损伤程度。

2 心肌损伤的检测

缺血可引起肌钙蛋白升高，导致心肌损伤[9]。心肌梗死主要是由于冠状动脉斑块破裂栓塞血管造成，病因众多，与氧供需不平衡和冠状动脉血栓形成密切相关。年龄>45岁的患者约有8%术后会发生心肌损伤[10]，其中65%的患者完全没有临床症状[11]。一项来自13个国家的多中心研究表明，随着患者肌钙蛋白升高(20～65、65～1000、>1000 ng/L)，术后30 d死亡率也在增加(3.0%、9.1%、29.6%)，且93.1%的MINS患者没有心肌缺血症状，因此，应重视肌钙蛋白升高的临床意义[12]。

肌钙蛋白筛查适用于年龄≥45岁的外科住院患者，约75%的术后心肌梗死发生在手术后2 d内，因此，需重点关注术后早期结果[13]。此外，非心源性因素如终末期肾病、脓毒症和肺栓塞也会导致肌钙蛋白升高，因此，术前进行血清肌钙蛋白检测，有助于临床医生解释术后变化。

肌钙蛋白作为检测心肌损伤的有效指标，预测价值高，费用低廉，检测试剂方便获取，适合围术期对患者进行检测[14]。肌钙蛋白筛查阳性的患者，可能存在心肌损伤，导致心脏病发作，必要时需要进行药物干预治疗，如阿司匹林、他汀类药物等；需要改善血压控制情况，同时也可利用行为认知疗法鼓励患者改变生活方式，如戒烟、合理饮食和加强锻炼等[15]。

目前，高敏感肌钙蛋白作为检测MINS的生物标志物，具有高度特异性，≥65岁的患者术后3 d内常规筛查可避免漏诊90%的MINS无症状患者[16]。但在目前围术期指南中，并未将高敏感肌钙蛋白作为常规筛查的指标。

3 心肌损伤的预防

术后心肌梗死是围术期死亡的重要原因，因此，大量研究聚焦于围术期心肌损伤的预防性治疗。目前，关于围术期心肌损伤的预防尚无统一标准，术前评估合并心血管风险的患者，可通过药物治疗使其获益，如β受体阻滞剂、α受体激动剂、阿司匹林、他汀类药物等。一项随机双盲研究比较了8000例心血管风险较高的手术患者应用缓释美托洛尔和安慰剂对心肌损伤的影响，结果提示使用β受体阻滞剂的患者术后心肌梗死发生率(4.2%)显著低于对照组(5.7%)，但使用β受体阻滞剂的患者中风发生率和死亡率(1.0%和3.1%)显著高于对照组(0.5%和2.3%)，增加总体死亡率[17]。因此，美托洛尔的急性治疗不能安全地预防术后心肌梗死，但低剂量或其他β受体阻滞剂效果可能会更好，有待进一步研究验证。

应用抗血小板药物预防围术期心血管风险时，需要平衡出血与血栓栓塞的风险。阿司匹林的抗血小板活性可减少冠状动脉血栓形成风险，在预防继发性梗死方面起重要作用。一项10 010例心血管风险较高的非心脏外科住院患者的随机双盲研究比较阿司匹林和可乐定的作用效果，结果显示阿司匹林并没有降低心肌梗死或30 d内死亡风险，发生大出血的机率(4.6%)显著高于安慰剂组(3.8%)[18]。既往研究虽然提示α受体激动剂如可乐定可控制心率，不会引起与β受体阻滞剂一样严重的低血压，但有证据表明可乐定不但没有降低全因死亡率和心肌梗死发生率，反而导致严重低血压和非致命性心脏骤停的发生率(47.6%和0.3%)，显著高于安慰剂组(37.1%和0.1%)[19]。

他汀类药物作为高风险非心脏手术患者的推荐用药，可减少围术期心血管事件发生率。一项meta分析35项随机对照研究，共纳入8200例，在非心脏手术中应用他汀类药物可降低术后心肌梗死的发生率(OR=0.44)[20]。长期服用他汀类药物的患者术前停药组心肌梗死发生率(8.0%)显著高于非停药组(3.6%)[21]。一项由180 478例非心脏手术患者参与的研究表明，术后早期使用他汀类药物可减少术后30 d全因死亡率(RR=0.82)及心脏相关并发症(RR=0.73)[22]。

围术期使用β受体阻滞剂、阿司匹林和可乐定均不能降低心血管疾病风险，甚至可能出现出血、低血压、心动过缓等并发症。此外，麻醉因素也是手术患者心肌损伤的影响因素之一。Caveolin-3作为结构蛋白和内源性分子，具有心肌保护作用，丙泊酚可通过抑制Caveolin-3的降解、抑制心肌IRI进而发挥心肌保护作用[23]。水通道蛋白与心肌水肿的发生密切相关，Lin等[24]研究表明瑞芬太尼可通过抑制水通道蛋白发挥心肌保护作用。体外循环下冠状动脉旁路移植手术414例，比较七氟醚麻醉和全凭静脉麻醉对心肌保护的作用，全凭静脉麻醉组患者术后1年死亡率为12.3%，七氟醚组为3.3%，七氟醚可通过心肌预处理起到心肌保护作用，降低术后死亡率[25]。

关于MINS的预防仍存在争议，针对同一药物的不同研究结论也有所不同，仍需更多大样本的随机对照临床研究来明确药物对心肌的作用。

4 术中低血压

术中血流动力学稳定对于维持心、脑、肾等重要脏器的功能至关重要，术中低血压与死亡率之间存在较强相关性[26]。维持MAP约65 mm Hg数分钟便可产生心肌损伤，肾脏损伤的阈值更高，接近75 mm Hg[27]。与MAP变化值相比，MAP变化百分比的预测性相对较差。Gu等[28]研究表明单纯术中低血压会显著增加非心脏手术后成年患者术后30 d死亡率、重大心脏不良事件、心肌损伤和急性肾损伤风险。Vernooij等[29]报道术中低血压导致术后心肌损伤发生率为14.9%，急性肾损伤发生率为14.8%。

若将低血压定义为MAP≤65 mm Hg，约有1/3低血压发生在麻醉诱导和切皮之间。除患者体位因素外，切皮前的低血压主要由麻醉药扩张血管引起，因而可通过调整用药预防。根据患者术前基础情况选择合适麻醉方法、药物种类和剂量，有助于减少围术期低血压的发生。

Futier等[30]将298例随机分为2组，一组为控制血压组，当收缩压≤80 mm Hg或低于基线的40%时使用麻黄素处理，另一组为去甲肾上腺素输注组，手术期间和术后4 h维持收缩压稳定，结果显示全身炎症反应综合征和(或)至少一个器官衰竭在去甲肾上腺素组发生率38.1%，在控制血压组发生率为51.72%，相对风险为0.73。低血压会促发炎症反应，甚至可能导致器官功能受损或者衰竭。即使是短暂轻度低血压也可能对患者产生不利影响，MAP接近65 mm Hg是重要脏器损伤的阈值。重要脏器损伤取决于低血压的持续时间和严重程度，当平均血压达到55 mm Hg时，只需要几分钟就会对心脏和肾脏产生损伤[31]，但是并非所有患者术中发生低血压均会产生不良反应，有心血管疾病风险的患者更易产生相关并发症。

术中低血压是造成MINS的重要原因，特别是合并心血管疾病的患者，因此，术中要及时严密关注患者血压，一旦降低及时采取措施，维持合适的血压。

5 病房和重症监护室(intensive care unit，ICU)低血压

由于麻醉医生的实时监护，术中发生低血压往往处理比较及时，相比之下，患者在病房内发生低血压比较隐蔽，不易被识别。患者在病房和ICU发生低血压，会导致心、脑、肾等重要器官损伤，与术后30 d内心肌梗死和死亡率升高显著相关[31]。ICU患者急性肾损伤远比心脏损伤更常见，急性肾损伤的严重程度是住院患者死亡率升高的独立危险因素[32]。

ICU内败血症患者的低血压和住院死亡率呈正相关，MAP<65 mm Hg，血压每降低1 mm Hg，住院死亡率增加11.4%，心肌损伤发生率增加3.7%，急性肾脏损伤发生率增加7.0%[33]。此外，住院死亡率不仅与低血压程度有关，也与持续时间有关，MAP<65 mm Hg每延长2 h，住院死亡率增加3.6%；MAP<65 mm Hg维持6～8 h比一过性血压<65 mm Hg急性肾脏损伤发生率增加37%。与低血压导致住院死亡率和急性肾脏损伤发生率升高不同，较低的血压阈值不会导致心肌损伤显著恶化。低血压还可通过影响脑灌注从而对认知功能产生影响，MAP<65 mm Hg时血压每降低1 mm Hg，术后谵妄危险比增加0.11[34]。

血压要维持在合适水平，过高或者过低均会导致相应并发症。Asfar等[35]将776例感染性休克根据MAP分为较高血压目标组(80～85 mm Hg)和较低血压目标组(65～70 mm Hg)，结果显示与较低血压目标组(34.0%)相比，心房颤动在血压较高组更常见(36.6%)，但二者肾脏损伤方面、术后28 d和90 d死亡率无统计学差异，因此，血压要维持在合适水平。

但是关于血压维持在何种程度对机体的损伤最小仍有争议，也有研究[36]表明MAP需要远远高于65 mm Hg，甚至高达90 mm Hg，以预防重症监护患者的低血压器官损伤。由于全身麻醉患者基础代谢率减低等原因，病房和ICU患者与全身麻醉患者的血压维持仍有一定的区别。

6 小结

MINS较为常见，大部分患者没有临床症状，容易漏诊，导致患者出现严重并发症甚至死亡，各种筛查手段如肌钙蛋白等对及时发现该病有重要意义，但目前指南尚未明确指出何种方式为检测MINS的最佳手段，仍需进一步探究检测MINS的最佳手段。目前，尚不清楚心肌损伤的预防治疗方法，药物治疗(如β受体阻滞剂、α受体激动剂、阿司匹林、他汀类药物等)可能有益，但仍需要大样本随机对照研究验证。众多因素可导致心肌损伤，其中围术期低血压是较为重要的原因，因此，术中及术后将血压控制在合适水平，可在一定程度减少心肌损伤的发生。