早期子宫颈癌保留生育功能手术的术式选择和新辅助化疗

熊光武

(北京大学国际医院妇产科，北京 102206)

经过严格精细的术前评估和筛选，早期宫颈癌年轻患者中不适合保留生育功能手术(fertility-sparing surgery，FSS)的患者绝大多数已被排除，符合FSS适应证者需要根据肿瘤的具体情况和医方的技术和设备条件等系统性思考和确定以下几个方面问题：术式选择宫颈锥切术、单纯宫颈切除术(simple trachelectomy，ST)还是广泛宫颈切除术(radical trachelectomy，RT)？若选择RT，是选择经阴道途径还是开腹或腹腔镜？是否需要先行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy，NACT)？选择恰当的FSS术式和进行必要的NACT预处理关系到早期宫颈癌年轻患者的肿瘤学预后和妊娠结局。本文拟就FSS术式选择和NACT阐述个人观点，权作抛砖引玉之拙见，不当之处欢迎讨论和指正。

1 宫颈肿瘤切除的术式选择

早期宫颈癌FSS是以达成患者生育愿望为目的的手术，术后总妊娠率和活产率一直较低，近30年来并无显著改善。Bentivegna等[1]系统回顾文献报道的2777例ⅠB期宫颈癌FSS，944例术后妊娠纳入分析，包括宫颈锥切术、ST、经阴道广泛宫颈切除术(vaginal radical trachelectomy，VRT)、开腹广泛宫颈切除术(abdominal radical trachelectomy，ART)、NACT联合RT或ST等5种FSS类型；术后总妊娠率为55%，活产率70%，早产率38%；其中VRT妊娠率高于ART，5种FSS类型的活产率相当，ST/宫颈锥切术以及NACT后FSS早产率显著低于其他术式；中孕期胎儿丢失和早产主要与胎膜早破有关。Pandraklakis等[2]的文献回顾包括3042例早期宫颈癌，其中2838例FSS，FSS术后计划妊娠者中2/3可自然妊娠或通过辅助生殖技术妊娠，活产率为63.9%，活产者中早产率高达37.6%；根治性FSS如ART、腹腔镜广泛宫颈切除术(laparoscopic radical trachelectomy，LRT)、机器人辅助腹腔镜广泛宫颈切除术(robotic-assisted radical trachelectomy，RRT)和VRT等术后早产率较高。早产的主要原因是术后宫颈长度不足所致宫颈机能不全，以及上行感染及继发性临床或亚临床的绒毛膜羊膜炎。由于缺乏标准化的FSS术后妊娠期管理方案，难以得到良好的产科结局。Nezhat等[3]系统复习65项研究3044例FSS患者并进行meta分析，其中1047例有生育结局的妊娠，FSS术后平均临床妊娠率为55.4%，其中20%是通过辅助生殖技术助孕获得妊娠，VRT术后妊娠率相对较高，为67.5%；平均活产率为67.9%。Kuznicki等[4]系统复习53项FSS研究，RT术后复发率为3.9%～4.2%，病死率为0.7%～1.7%，妊娠率为36.2%～49.4%，活产率为44.0%～65.0%，也是以VRT的妊娠率和活产率为最高；而ST/宫颈锥切术后复发率和病死率与RT相当，分别为4.2%和0.8%，妊娠率和活产率相对更高，分别为55.1%和71.9%。Zhang等[5]系统复习60项研究2854例FSS并进行meta分析，其中2479例RT，275例宫颈锥切术，RT术后妊娠率为20.5%(16.8%～24.5%)，自然流产率24.0%(18.8%～29.6%)，早产率26.6%(19.6%～34.2%)，宫颈锥切术后分别为36.1%(26.4%～46.2%)、14.8%(9.3%～21.2%)和6.8%(1.5%～15.5%)。以上FSS相关的妊娠参数因数据库和纳入标准不同而存在较大差异，但总的趋势基本一致，即FSS术后妊娠率和活产率，VRT较其他类型RT更高，宫颈锥切术、ST等非根治性FSS较各种RT均有明显改善。因此，在严格掌握FSS适应证的前提下，优先选择宫颈锥切术、ST或VRT可能是改善FSS术后妊娠结局的更好途径。遗憾的是，目前仍有45%左右的患者在FSS术后即使通过辅助生殖技术助孕，也很难受孕，成功受孕者中仍然有30%～40%未能获得活产新生儿。换言之，FSS仅仅是保留了早期宫颈癌年轻患者的生育器官，其中高达60%～70%仍然生育无望，这有悖于开展FSS的初衷。面对如此困境，如何改善FSS术后妊娠率和活产率，降低流产和早产率，是不能回避的核心问题。

FSS术中宫颈及肿瘤切除范围需根据肿瘤分期做出选择，以保障手术安全性或肿瘤预后。根据国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018宫颈癌指南，ⅠA1期淋巴血管间隙浸润(lymphovascular space invasion，LVSI)阴性者，行宫颈锥切术并密切随访即可。ⅠA1期LVSI阳性及ⅠA2期有3种选择：①宫颈锥切+腹腔镜或腹膜外盆腔淋巴结切除术(pelvic lymph node dissection，PLND)；②ART、VRT、LRT或RRT+PLND；③ST+PLND或前哨淋巴结(sentinel lymph node，SLN)示踪活检术。ⅠB1期推荐选择ART、VRT、LRT或RRT+PLND。选择VRT者，应先行腹腔镜PLND，冰冻病理确认淋巴结转移阴性后行VRT，或等待1周由常规石蜡病理确认淋巴结转移阴性后再行VRT。

美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)宫颈癌指南2021.V1版有所不同。ⅠA1期LVSI阴性者行宫颈锥切术，切缘阴性即可，即肿瘤和高级别鳞状上皮内病变距离切缘>3 mm；切缘阳性者可重复宫颈锥切或ST。ⅠA1期LVSI阳性和ⅠA2期首选RT+PLND，可选择SLN示踪活检术替代PLND；也可选择宫颈锥切+PLND或SLN示踪活检术，切缘阴性即可，切缘阳性可重复宫颈锥切或ST。ⅠB1或ⅠB2期推荐RT+PLND±腹主动脉旁淋巴结切除术(para-aortic lymph node dissection，PALND)，可选择SLN示踪活检术替代PLND和PALND。PALND通常达到肠系膜下动脉水平即可，也可根据临床和影像学检查结果调整。VRT+腹腔镜PLND/PALND为经过严格筛选的ⅠA2期或ⅠB1期宫颈癌提供了保留生育能力的机会，宫颈、阴道上段和宫旁组织切除范围与B型广泛子宫切除术(radical hysterectomy，RH)相同，保留子宫体部；VRT术后妊娠者中，中孕期妊娠丢失率为10%，≥37周足月产率为72%。ART宫旁切除范围类似于C型RH，适用于ⅠB1～ⅠB2期宫颈癌，已用于肿瘤直径2～4 cm者。FSS适用于肿瘤直径≤2 cm的ⅠB1期宫颈癌。小细胞神经内分泌癌、胃型腺癌和恶性腺瘤均不适合FSS。肿瘤直径<2 cm者SLN检出率和示踪效果最佳。

对于NACT后适合FSS者宫颈局部切除范围，FIGO 2018和NCCN 2021.V1宫颈癌指南均无具体规定，可根据残存肿瘤大小和期别参考前述FIGO和NCCN标准酌情决定，推荐上调至较同等大小或期别的宫颈肿瘤对应的手术范围更大一些。

宫颈肿瘤的切除有经阴道和经腹两种途径，经腹途径包括开腹、腹腔镜和机器人腹腔镜等，具体选择哪一种途径可根据术者的技术擅长和所拥有的平台条件决定，也与肿瘤期别和各种术式的特点关系密切。无论选择哪一种途径手术，都要求术者具备相应的手术技术储备、手术器具或平台，特别是RT。ⅠA期肿瘤首选经阴道途径(宫颈锥切、ST或VRT)，术后肿瘤学和妊娠结局俱佳，而不宜选择经腹途径；ⅠB1期肿瘤首选VRT，术后妊娠结局较ART更佳[6]；ART更适合ⅠB2期直接手术者，NCCN指南也如此推荐。

PLND/PALND手术途径取决于宫颈肿瘤切除的途径，可选择开腹或腹腔镜，后者包括多孔腹腔镜、经脐单孔腹腔镜、机器人腹腔镜和机器人单孔腹腔镜等；禁忌采用经阴道单孔腹腔镜手术(vaginal natural orifice transluminal endoscopic surgery，v-NOTES)，除了该技术尚不成熟外，根本原因是可能造成宫颈局部肿瘤病灶脱落种植，甚至扩散至盆腹腔，不符合无瘤原则。选择VRT、ST或宫颈锥切术等经阴道途径切除宫颈肿瘤者，腹腔镜PLND/PALND更微创，盆腹腔脏器干扰少，对术后妊娠率的影响也就更小。

由此可见，早期宫颈癌年轻患者FSS手术范围和途径的选择首要取决于宫颈肿瘤大小、期别及影响肿瘤学预后的各参数；当肿瘤学预后相同时，则应考虑生育结局的优劣，从而做出最佳选择。

2 NACT预处理

NACT对于宫颈癌来说，曾经因为未能改善患者的总体预后、部分患者化疗效果不佳、化疗期间病情进展而延误治疗等原因而被质疑，临床采用率较低。近年来，由于肿瘤直径>2 cm的早期宫颈癌年轻患者FSS的需要，以及新的化疗药物或方案的开发应用，宫颈癌术前NACT逐渐回归。NACT后除少数患者肿瘤稳定或进展外，绝大多数宫颈肿瘤显著缩小甚至消失，术后高危病理因素和补充治疗明显减少，为肿瘤直径>2 cm的早期宫颈癌年轻患者成功实施FSS达成保留生育功能的愿望创造了条件。最早的Dargent术式适应证中，限定宫颈癌灶最大直径≤2 cm；在2010年Rob等[7]提出的FSS适应证中，肿瘤直径>2 cm应NACT后再行FSS。NCCN指南也推荐肿瘤直径2～4 cm为ART适应证，而非VRT和LRT的适应证。然而，这些肿瘤直径>2 cm的早期宫颈癌经NACT缩小后是否也可能成为VRT或LRT甚至ST或宫颈锥切术的适应证尚需探讨。

常用的宫颈癌NACT方案为以顺铂为基础的联合化疗方案，常用的是紫杉醇联合顺铂(TP)，也有5-氟尿嘧啶联合顺铂(FP)，或博来霉素联合长春新碱和顺铂(BVP)，或其他含顺铂方案。TP方案可用于鳞癌和腺癌，而FP和BVP在鳞癌中使用较多。肿瘤直径>2 cm者NACT治疗2～3疗程后，肿瘤明显缩小至2 cm以下甚至完全缓解，可采用RT、ST或宫颈大锥切术(large conization)保留生育功能。

Lu等[8]报道7例动脉内NACT后行LRT的ⅠB1期肿瘤>2 cm宫颈鳞癌，中位肿瘤直径3.3(2.5～4.0)cm，NACT后均完全或部分缓解，均行LRT，1例术后闭经，中位随访66(12～90)个月，无复发，4例计划妊娠，2例成功。作者认为，动脉内NACT后LRT是肿瘤>2 cm且希望保留生育功能的宫颈癌患者的有用选择，卵巢保护尚需进一步研究。Tesfai等[9]回顾性分析2006～2018年19例拟行ART术前行NACT的ⅠB1～ⅡA期(FIGO 2009)宫颈癌患者的临床数据。平均肿瘤最大直径4.4(3.5～6.0)cm，顺铂(70 mg/m2)联合紫杉醇(70 mg/m2)周疗6次，15例ART手术成功。4例失败者中，1例因3次周疗后病灶稳定而放弃，3例为ART术中和术后出现辅助治疗适应证。19例中，3例复发，2例死亡，其中1例为ART成功者。作者认为，NACT后FSS对于肿瘤直径>2 cm的早期宫颈癌是安全可行的选择，不良预后因素包括对NACT无效和非鳞癌。Zusterzeel等[10]回顾性分析18例肿瘤直径2～4 cm的ⅠB2期宫颈癌的临床数据，顺铂或卡铂联合紫杉醇6周疗法后肿瘤直径缩小至2 cm或以下时行PLND和VRT，中位随访49.7(11.4～110.8)月，中位肿瘤直径32(22～40)mm，7例NACT后完全缓解。4例对NACT反应不佳者放弃FSS，其余14例NACT后3～4周行PLND和VRT成功。4例复发，3例为NACT后VRT，1例为NACT后RH，中位复发时间20.8(17.0～105.7)月，3例复发为腺癌伴LVSI阳性。4例6次妊娠，其中3例足月活产，2例早期流产，1例妊娠中。作者认为，ⅠB2期宫颈癌采用NACT后VRT结果可期，78%的患者生育力得以保留，对NACT反应差、腺癌和(或)LVSI阳性是复发的高危因素。van Kol等[6]系统分析PubMed数据库中宫颈癌病灶2～4 cm患者NACT后VRT和直接ART的文献，包括10项研究共338例，NACT后VRT中39%患者计划妊娠，70%成功妊娠，活产率63%，复发率10%，死亡率2.9%；ART中40%患者计划妊娠，21%成功妊娠，活产率42%，复发率6.9%，死亡率3.4%。作者认为，希望保留生育功能的ⅠB2期宫颈癌患者采用NACT后VRT方案，妊娠机会显著高于直接ART，两者的肿瘤结局相当。

由此可见，对于肿瘤最大直径>2 cm的宫颈癌，NACT后肿瘤病灶缩小至<2 cm者LRT、ART或VRT均是安全可行的，VRT术后妊娠结局更佳；对NACT反应差、腺癌和(或)LVSI阳性是复发的高危因素；NACT亦可采用动脉化疗，但可能需注意保护卵巢和子宫内膜。

我们曾于2010年2月诊治1例24岁肿瘤直径3.5 cm的ⅠB1期宫颈鳞癌，未婚未育，BVP方案静脉化疗2次后宫颈糜烂面直径1.5 cm，然后行腹腔镜PLND及PALND和ST，术后病理为CINⅢ级伴微小浸润，术后继续化疗2疗程，门诊严密随访，2011年7月婚后自然受孕，孕期平顺，孕39+4周剖宫产一活婴，重3920g，按期随访至2019年12月，无复发迹象。Robova等[11]采用剂量密度型NACT治疗28例肿瘤直径>2 cm、深间质浸润的宫颈癌，鳞癌(15例)选用顺铂联合异环磷酰胺，腺癌(13例)选用顺铂联合多柔比星，疗程间隔10天，NACT后行腹腔镜PLND和ST，淋巴结转移阳性或切缘不满意者行RH。6例无残留病灶，11例有镜下病灶残留，11例有肉眼可见病灶残留；20例FSS成功者中10例妊娠，其中8例分娩10个新生儿(6个足月产，4个早产)，1例2次中孕期流产，1例早孕期流产；4例FSS术后复发，2例死亡。作者认为，ⅠB1和ⅠB2期(FIGO 2009)宫颈癌FSS术前NACT有一定应用前景，但应谨慎选择。Salihi等[12]回顾性分析先行PLND评估盆腔淋巴结阴性，然后采用紫杉醇-异环磷酰胺-卡铂或紫杉醇-卡铂NACT和宫颈大锥切术的11例ⅠB期(FIGO 2009)宫颈癌，其中ⅠB1期10例，ⅠB2期1例，NACT后完全缓解7例，部分缓解3例，1例疾病进展；宫颈大锥切11例中9例术后病理无残存肿瘤，有残存肿瘤者改行RH。9例保留生育功能成功，6例妊娠，5例活产7个新生儿，2例流产4次，1例孕32和33周早产2次。1例复发行子宫切除后放化疗。中位随访58个月，均无瘤存活。作者认为，NACT后宫颈锥切术治疗ⅠB1期宫颈癌是很有前途的保留生育能力的方法。Rendón等[13]回顾性分析2009～2019年4个拉美国家6个医学中心肿瘤直径2～6 cm拟行FSS前NACT的25例宫颈癌。NACT中位疗程数3(3～6)个，无3～4级毒性；NACT前PLND 6例；NACT后11例ART，9例LRT，5例宫颈锥切术；11例术后病理无残存肿瘤；23例FSS成功，10例妊娠。中位随访47(13～133)个月，3例复发，其中2例无瘤存活，1例带瘤存活。作者认为，NACT后FSS对于宫颈肿瘤≥2 cm者是可行的。

基于上述临床证据，肿瘤最大直径>2 cm的宫颈癌，NACT后肿瘤病灶缩小至<2 cm或消失者不仅选择ART、LRT能够获得良好效果，ST、宫颈锥切或宫颈大锥切术也是可能的选择。既然如此，不妨大胆假设：①肿瘤直径<2 cm的宫颈癌，采用NACT使肿瘤显著缩小或消失后再实施FSS，其肿瘤学和妊娠结局可能更佳；②肿瘤直径<2 cm、对NACT非常敏感的宫颈癌，若选择ST或宫颈锥切术等非根治性FSS保留更多宫颈组织，可能有助于改善妊娠结局，包括妊娠率、流产早产率、活产率等。Yan等[14]报道60例肿瘤直径<2 cm的ⅠB1期宫颈癌，NACT后VRT并术中宫颈环扎术，保留宫颈组织约10 mm。中位随访43(13～144)个月，仅1例复发，42例计划妊娠者中36例(86%)获得足月活产。作者认为，NACT后腹腔镜PLND联合VRT治疗肿瘤直径<2 cm的ⅠB1期宫颈癌安全有效。类似的研究很少，还需要更多的临床研究来证实上述假设。

综上，原则上所有早期宫颈癌FSS术前均可NACT。肿瘤最大直径≤2 cm者通常无需NACT，可以直接行FSS。ⅠB1期(≤2 cm)拟选择宫颈锥切或ST等非根治性FSS者，推荐NACT至宫颈肿瘤消失或接近消失后手术。ⅠB2期及以上(肿瘤最大直径>2 cm)者必须在FSS前先行NACT，待宫颈肿瘤缩小至≤2 cm或消失后方可实施FSS；2程及以上NACT后宫颈肿瘤变化不大或缩小后直径仍>2 cm者，推荐放弃FSS。此外，对于选择或需要NACT者，PLND/PALND可在NACT之前或之后进行，推荐在NACT之前实施。一方面是因为NACT可能掩盖曾经存在的淋巴结转移等中危或高危因素，即便这种可能性较低；更重要的是淋巴结转移阳性者需终止FSS，改行根治性放化疗或RH前是否需要NACT尚无明确意见，特别是病灶较小的宫颈癌。

3 小结

不同期别和肿瘤大小的宫颈癌应选择不同的FSS术式。FSS术式的选择首要取决于肿瘤大小、期别以及影响肿瘤预后的各参数，当肿瘤学预后相同时，则应考虑生育结局的优劣，在不影响肿瘤学预后的前提下达到最佳妊娠结局。经阴道途径切除宫颈肿瘤联合腹腔镜PLND和(或)PALND是早期宫颈癌年轻患者FSS的最优选择，肿瘤学和妊娠结局俱佳；在严格掌握FSS适应证的基础上，优先选择宫颈锥切和ST等非根治性FSS妊娠结局更佳。FSS术前NACT为肿瘤直径>2 cm的早期宫颈癌年轻患者选择FSS达成生育愿望和治愈肿瘤创造了条件；部分患者NACT后可选择宫颈锥切和ST等非根治性FSS，有助于改善术后妊娠结局。