免疫治疗的真实世界研究现状*

李顺 张纯慧 郑桐森

免疫治疗是通过调控人体免疫系统激活抗肿瘤免疫应答，克服免疫逃逸途径的治疗手段，因其不良反应小，作用效果持久确切，引发了多瘤种治疗变革，成为肿瘤治疗的重要方式之一[1]。目前，全球上市的PD-1/PD-L1 抑制药物总数达到了9 个，适应证覆盖16 个不同的癌种，多样化的联合治疗方案正在被积极探索，以满足更多适应证需求[2]。随着免疫治疗临床患者不断增多，真实世界数据（real-world data，RWD）不断积累，免疫治疗真实世界研究（real-world study，RWS）可以回答更多临床所关心的实际问题，本文对免疫治疗RWS 现状与未来发展的方向进行综述。

1 RWS 概念与发展

RWS 是相对于随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）的概念，主要指针对临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象相关的数据或衍生数据，通过分析获得证据的研究过程。RWS 弥补了RCT 外推性较差的特点，其样本对真实世界患者人群具有代表性，最大程度地还原了临床实际景象。对于RCT常难以覆盖的罕见人群/瘤种也能进行很好的探索和研究。

大数据时代的到来，使RWD 的收集渠道越来越宽广，而人工智能等方法可以更好的分析处理大量数据，使数据意义得以明确，为患者、医护、医保、药企等提供有价值的结论，使RWS 在方法学上得到了支撑。在政策层面，继美国食品和药物管理局（FDA）通过《21 世纪治愈法案》以来，《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》《真实世界证据方案框架》《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见稿）》《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（征求意见稿）》等国内外新规不断出台，进一步推动了RWS 在临床的实际开展及应用。

2 研究现状

RWS 覆盖临床实践的多个方面，包括描述疾病的频率和分布、确定要治疗的人群、确定疾病对特殊人群的影响、确定未满足的医疗需求、确定当前治疗标准、提升证据等级、确认预后指标、持续性安全监控、评估罕见、延迟或慢性接触不良反应等。具体体现在免疫治疗方向，主要包括以下内容。

2.1 评价免疫治疗疗效

RCT 具有详实严谨的方案，对于入排标准、用药方案、停药退出等制定了细致的规定和严谨的执行指导，其覆盖人群、治疗情况、合并用药等往往与临床实际存在一定差别，老年患者、脑转移患者、体力较差患者等特殊人群更是临床试验的盲区。多项RWS 针对免疫治疗实际疗效进行调查。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是免疫治疗最早获批的瘤种之一，近10年间，关于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的文献研究在肺癌RWS 中呈大幅上升趋势，免疫治疗在真实世界的表现引起学界的极大兴趣。多项研究表明，在真实世界中，免疫治疗依旧能发挥巨大作用，其疗效数据与RCT 相似，种族、年龄、脑转移均不影响其疗效发挥，但对于肝功能不全患者及体力状态差的患者（ECOG PS2）疗效不佳[3-6]。

2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会报道的一项研究基于美国国家癌症数据库的社会人口统计学数据的研究，共分析了9 512例Ⅳ期黑色素瘤患者的免疫治疗状况，36.0%的患者接受了免疫治疗，接受免疫治疗的患者总生存期（overall survival，OS）大幅延长（18.4 个月vs.7.5 个月），如此大规模真实世界证据（real-world evidence，RWE）使广大学者对于现实世界应用免疫治疗更加具有信心。

恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）发病率低，预后差，尚无标准的二线治疗。Ⅰb期临床试验Keynote-028 显示，帕博利珠单抗可使MPM 患者大幅获益，然而仅25例的样本量令结果的可信度存在一定争议[7]。在瑞士及澳大利亚开展的免疫治疗MPM 国际多中心RWS 显示，队列中有效率数据与RCT 相似，但免疫治疗对于生存数据的改善不如预期，非上皮样组织亚型的PD-L1 的高表达与客观缓解率（objective response rate，ORR）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）的改善相关，为MPM 患者大队列中免疫治疗的耐受性和应答率提供了重要的见解[8]。

高龄患者常难以入组RCT，其疗效情况缺乏大规模统计数据，目前RWS 已证实，使用单剂ICI 治疗各种癌症类型的患者均获得一定疗效，且具有安全性。老年组甚至有更好的长期结果的趋势[9]。

2.2 关注免疫治疗安全性及相关药物的相互作用

RWS 中患者基础情况复杂多样、用药时间往往较长，对于监控药物的安全性有其独特优势。

基于现有研究，某些免疫相关不良反应（immune related adverse reactions，irAEs）的发生率可能高于某些关键试验中报告的发生率，但值得注意的是，多个研究报道显示不良反应的发生或与OS 的改善有关[10-12]。内分泌毒性是免疫治疗最重要的不良反应，根据一项利用FDA 不良事件报告系统的研究显示，与整个数据库相比，在所有ICI 方案中观察到更高的内分泌不良事件报告频率[13]。甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、垂体炎和甲状腺功能亢进是接受ICI 药物治疗后最常见的4 种内分泌事件，肾上腺功能不全是联合治疗方案中唯一被大量报道的内分泌并发症。ICI 相关的垂体炎可引发肾上腺功能不全并危及生命，因此应特别关注有此症状的个体，尤其是接受伊匹木单抗单药或伊匹木单抗与纳武单抗联合治疗的个体。此外，在免疫治疗期间应仔细监测肥胖患者的安全性，超重和肥胖患者发生任何等级irAE 的风险均增加，分别比正常体质量患者高10.6 倍和16.6 倍[14]。与正常体质量的患者相比，肥胖患者发生G3 / G4 irAE 发生率高11.9 倍，严重irAE 的风险显著增加。

在黑色素瘤中，不良反应主要发生于治疗早期，49%的irAE 发生于前6 个周期，前12 个周期内发生约70%[12]。1/2 的患者发生过至少1 次irAE，经过完整治疗后，在整个队列的后续治疗中，相同的irAE 仅发生15 次。在真实世界使用PD-1 抑制剂的晚期肝细胞癌患者中，与Child-Pugh A 患者相比，尽管Child-Pugh B 患者的中位OS 较短（16.7 个月vs.8.6 个月），但其之间发生任何级别和严重不良事件的例数相似，在总有效率、进展时间和PFS 方面的疗效相似，疗效和安全性结果具有可比性，表明即使是更严重的肝功能损害患者，免疫疗法也可以安全地进行[15]。

2.3 寻找预后标志物

利用分子标志物等精准锁定免疫治疗优势人群是当前临床的发展趋势。一项研究从275 个癌症中心筛选出4 046例NSCLC 患者纳入研究，首次结合了大量RWD，证实了患者的治疗效果与PD-L1 水平并无关联，而与肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）关系密切[16]。高TMB 患者中位OS 显著提高，达16.8 个月，是低水平TMB 患者的1 倍。高水平TMB 患者临床获益率达80.7%，治疗持续时间延长了1 倍多。伊匹木单抗在晚期黑素瘤中的ORR 仅为10%，在一项RWS 发现，基线实验室参数可预测其疗效，低乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平被证明是延长PFS 的唯一重要独立预测因子。此外，低血清S100B 是MSS 的独立预测因子[17]。

多项研究表明，KEAP1-NRF2 系统在致癌过程中起到了“双刃剑”的作用，既具有预防肿瘤的作用，又具有促进肿瘤的作用[18-20]。既往有报道在NSCLC 患者中，STK11-KEAP1 突变人群免疫治疗疗效相比其他人群较差，然而通过大规模RWS 发现，STK11 和KEAP1 突变与所有治疗类别的不良预后有关，不应用作免疫治疗患者选择标记[21]。一项在中国不同癌症类型KEAP1-NRF2 系统突变患者的调查发现，NFE2L2 /KEAP1 突变在肺鳞状细胞癌的突变发生率最高，较高的TMB 值和PD-L1 表达与NFE2L2 / KEAP1 突变相关，与其他疗法相比，采用免疫疗法的NFE2L2 /KEAP1 突变患者的生存期得到了显著改善（中位OS：22.52 个月vs.12.89 个月，P=0.003 4）[22]。

2.4 确立更佳的临床实践方式

虽然每年全球各学会指南层出不穷，但是并不能覆盖所有临床问题，临床医生们常根据自己的经验提出治疗策略。RWS 通过总结收集这些临床经验建立RWE，推动确立更佳的临床实践方式。

由于免疫治疗疗效持久，对于免疫治疗何时可以停用存在一定争议。一项国际多中心研究汇集了欧洲和澳大利亚的14 个医疗中心在没有疾病进展或治疗限制毒性的情况下停止抗PD-1 抗体治疗的病例，显示停止治疗后78%的患者保持无进展，获得最佳肿瘤反应的部分缓解或疾病稳定患者在停止治疗后有更高的进展风险[23]。其中19例患者中有6例（32%）在复发时重新接受免疫治疗，并获得了新的抗肿瘤反应。

对于BRAF 突变型黑色素瘤患者，PD-1 阻断剂或丝裂原活化蛋白激酶抑制剂（mitogen actived protein kinase inhibitor，MAPKi）同为一线治疗，然而缺乏“头对头”研究，无法确立首选方案[24]。真实世界给出了答案，PD-1 组中位OS 为29.1 个月，MAPKi组中位OS 为12.4 个月（P<0.001），提示免疫治疗让患者获益更大[25]。

顺铂是目前唯一被证明能用于提高转移性尿路上皮癌患者生存率的一线治疗，现实中部分医生会选用卡铂作为顺铂不耐受患者的代用品。近年来，帕博利珠单抗和阿替利珠单抗已被加速批准用于不适合含顺铂化疗病情进展的尿路上皮癌患者[26-27]。一项RWS 对两种治疗方式进行了对比，结果显示与化疗相比，免疫疗法治疗第1年的生存率较低，但对于超过1年的患者，免疫疗法更好，为确定不适合顺铂的转移性膀胱癌患者的最佳一线治疗提供了启示[28]。

PD-1/PD-L1 免疫治疗虽然疗效显著，但是部分患者会产生继发耐药，耐药后如何治疗常常是临床医生困惑的问题。有报道汇集了真实世界中4 千多例大样本研究，表明免疫治疗进展后继续使用组患者的中位OS 显著更长（11.5 个月vs.7.5 个月），为免疫耐药提供了新的治疗思路[29]。

3 结语

免疫治疗调动人体免疫系统产生抗瘤作用，因其起效后长期持久的获益，相比化疗而言轻微易耐受的不良反应而成为肿瘤治疗的希望，但也由于其调动的人体免疫系统庞大精密而带来全新的挑战。更多的情况需要考虑，传统RCT 已无法应对这繁杂棘手的局面。RWS 应用广泛，类型多样，不仅可以作为RCT 的重要补充，大规模的RWS 甚至可以媲美RCT。

免疫治疗中存在许多实际临床问题需要依靠RWS 获取答案，从而能够全面认识免疫治疗的临床情况。RWS 也会在实际需求的推动下，快速发展成熟。两者相辅相成，相互促进，期待未来更多大型前瞻性RWS 的开展，为临床试验设计及临床治疗提供更多有益思路及证据。