高危多发性骨髓瘤的现状挑战与思考

2021-03-27刘婷婷侯健

中国肿瘤临床 2021年6期

刘婷婷侯健

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是起源于浆细胞的恶性肿瘤，其发病率居血液系统恶性肿瘤的第2位［1］。近年来，随着新型靶向药物的使用，MM患者总体预后较前明显改善，但是仍有约20%～30%MM 患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）＜1.5年，总生存期（overall survival，OS）＜2～3年［2］。此类MM对化疗不敏感、生存时间短、易进展、预后差，被认为是高危多发性骨髓瘤（high risk multiple myeloma，HRMM）［3］。

1 对HRMM的认识

如何在诊断之初或病程中对这群HRMM患者进行甄别，HRMM 患者为何对化疗不敏感、易进展、预后差，长期以来，人们从不同侧面对此问题进行探讨，但尚未达成共识。目前，常用危险度分层的方法有下述几种。

1.1 根据细胞遗传学特征的危险度分层

普遍认为染色体不稳定是MM的一个非常重要的特征，细胞遗传学异常（cytogenetic abnormality，CA）在MM危险度分层中起到了至关重要的作用［3-5］。国际骨髓瘤工作组（IMWG）建议，荧光免疫原位杂交（fluorescence immunohybridizationin situ，FISH）检测到骨髓瘤细胞以下任何一项细胞遗传学异常，即属于HRMM，这些细胞遗传学异常包括17p-、t（4；14）、t（14；16），1q+或1p-［3，6］等。Mayo骨髓瘤分层及风险调适治疗（Mayo stratification of myeloma and risk- adapted therapy，SMART）分层中将低二倍体和t（14；20）也列为HRMM［3，7］。

1.2 根据临床特征为基础的危险度分层

以血清β2微球蛋白和白蛋白浓度为基础的国际分期系统（ISS）将MM 分为3 期。Ⅰ期：血清β2 微球蛋白＜3.5 mg/L，白蛋白≥35 g/L；Ⅲ期：血清β2 微球蛋白≥5.5 mg/L；Ⅱ期：不符合Ⅰ期而未达到Ⅲ期。ISS分期简单方便，计算容易，重复性高，能够对患者的生存期有较好的预测作用。β2微球蛋白水平代表了肿瘤负荷和肾功能的改变，而白蛋白水平则反映了患者机体对肿瘤的应激状态。该分层方法的主要局限是未直接将细胞和分子生物学因素纳入对患者的预后评估。

1.3 根据遗传学特征与临床特征相结合的R-ISS 危险度分层

根据FISH结果、ISS分期、乳酸脱氢酶（lactodehydrogenase，LDH）联合进行的R-ISS 分期是目前最为有效的骨髓瘤风险评估预后工具之一。R-ISSⅠ期：无高危遗传学的核型异，ISSⅠ期，LDH水平正常；RISSⅡ期：非R-ISSⅠ期及非R-ISSⅢ期；R-ISSⅢ期：伴有17p-、t（4；14）、t（14；16），1q+或1p-等高危遗传学异常，ISSⅢ期，LDH 水平增高。Meta 分析证实ISSⅢ期、LDH水平增高和t（4；14）或17p缺失MM的2年OS仅54.6%［3，8］。

1.4 根据基因表达谱的危险度分层

美国阿肯色大学医学院最早将基因表达谱（gene expression profiling，GEP）用于MM的危险度分层，利用微阵列基因芯片技术在532例初发MM患者中鉴定出70个与疾病早期死亡相关的基因，根据这70个基因的表达水平将其中13%患者定为预后不良的高危组，这组患者的5年无事件生存率（event-free survival，EFS）和OS分别为18%和28%；根据此模型，几个HR特征基因主要位于染色体1q和1p上［9-10］。

1.5 mSMART危险度分层

mSMART 标准采用FISH、浆细胞指数和GEP 将新诊断的MM 患者进行危险度分层，其中具有t（4；14）、t（14；16），t（14；20）、17p-、p53 基因突变、1q+，R-ISSⅢ期，S期浆细胞指数增高，高危基因表达谱异常者列为HRMM；具有上述2 个高危因素为双打击，具有上述3个高危因素为三打击［11-12］。

1.6 根据其他临床特征的危险度分层

髓外浸润、浆细胞白血病、中枢神经系统浸润、循环的肿瘤细胞和肾功能等也是HRMM危险度分层考虑的因素之一。上述常用的危险度分层方法中，有的侧重于肿瘤的生物学行为，有的关注于患者体内的肿瘤负荷，有的纳入了患者体能状态、虚弱程度等因素［13］。截至目前，暂无任何一种分层标准可以概述HRMM 的全部特征。因此，对于HRMM 的认识尚处探索阶段，有待于从HRMM的生物学本质、驱动因素等方面进行深入研究分析，进而提高对该病的认识。

2 HRMM的治疗

针对HRMM 的治疗，目前暂无统一方案。总体策略是使用现有不同作用机制的药物进行强化联合化疗，使患者达到微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）持续阴性的完全缓解（complete response，CR），防止患者耐药复发。上述策略也适用于非HRMM，并非针对HRMM 的精准措施。未来治疗应该着眼于针对HRMM 的特殊发病机制，研发更为精准、更高效低毒的治疗策略。为此应特别关注下述几个方面的基础和临床研究。

2.1 调节蛋白质稳态的药物

MM细胞胞质含有丰富的内质网（endoplasmic reticulum，ER），其可以分泌大量的M 蛋白。在产生大量M 蛋白的过程中，ER 中未折叠或错误折叠的蛋白明显增多，触发ER 应激，进而诱发未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR）［14-15］。UPR 为MM 细胞维持存活、增殖的重要机制，可导致大多数蛋白质的翻译停滞、加速蛋白质的降解。干扰UPR 可以有效阻止MM 的进程。若ER 功能紊乱持续，大量未折叠或错误折叠的蛋白在内质网积聚，最终将导致骨髓瘤细胞凋亡［14］。蛋白酶体抑制剂（proteasome inhibitor，PI）可破坏ER 内稳态，导致ER 相关细胞死亡，干扰UPR 反应来阻碍MM 细胞的存活，从而达到治疗MM的目的［14］。PI的应用使具有单纯t（4；14）的HRMM 变得不再高危，但是对t（4；14）合并其他高危因素的HRMM 效果仍然较为有限，其原因可能是现有PI对HRMM异常蛋白质降解不彻底所致。采用蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras，PROTACs）技术设计的小分子化合物CC-92480能够更有效地干预骨髓瘤细胞的蛋白自稳。有研究提示，11 例复发难治的MM 患者采用上述治疗方法，客观缓解率（objective response rate，ORR）达54.4%，其中1 例患者达CR，1 例患者达较好的部分缓解（partial response，PR）［16］。后续对蛋白降解技术的开发利用也是提高HRMM治疗效果的一种有效途径。

2.2 调节免疫微环境的药物

免疫微环境的异常与MM 的发生发展密切相关［17］。首先，MM是免疫效应细胞即浆细胞的恶性肿瘤。免疫功能异常不仅是MM的严重结果，也是导致MM 发生的重要动因。MM 生长在骨髓微环境中，对其中的免疫细胞进行免疫编辑，使之衰老、耗竭乃至失能，不仅不能发挥免疫监督功能，反而成为骨髓瘤细胞赖以生存的土壤，促进癌细胞异常增殖与存活。因此，靶向免疫微环境稳定，使免疫功能正常化的药物研发对HRMM的治疗尤为重要。

2.2.1 免疫调节剂（immunomodulatory drug，IMiD） MM细胞表达、分泌大量的免疫抑制因子以可溶性或细胞直接接触的方式来抑制树突细胞、T细胞、NK细胞及B细胞功能，并激活调节性T细胞，进而诱导免疫耐受［18］。IMiD具有免疫调节、抗血管生成、维持骨髓微环境稳定和杀伤肿瘤细胞活性的作用。IMiD可作用于骨髓微环境改变MM细胞的表观遗传状态，通过刺激T细胞分泌IL-2 和增强NK 细胞的自然杀伤能力产生抗肿瘤作用［19-20］。骨髓微环境包含细胞外基质、破骨细胞、血管内皮细胞和骨髓间充质干细胞，微环境与细胞的相互作用维持MM 细胞的存活和增殖，并对化疗产生耐药。IMiD通过下调细胞间黏附分子-1、血管黏附分子-1和E-选择素，干扰MM细胞的黏附，并克服由细胞黏附介导的MM细胞耐药［21］。硼替佐米/来那度胺/地塞米松（bortezomib/lenalidomide/dexamethasone，VRD）方案已相继成为是否可行移植的新诊断多发性骨髓瘤的一线治疗方案，对HRMM患者同样获益。

2.2.2 单克隆抗体目前，研究最多的单克隆抗体是CD38单抗。CD38在MM细胞表面高表达，作为代谢感受器，识别骨髓微环境中高浓度NAD+，进而充当胞外酶催化NAD+裂解为环腺苷二磷酸核糖（cADPR）［22］，参与MM 细胞生长及免疫逃逸。此外，CD38还通过阳离子交换催化磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADP）生成NAADP、cADPR 和NAADP 作为“第二信使”，触发细胞内钙离子的释放，共同促进骨髓微环境中ADO 的合成［23］。CD38 单抗可以阻断上述途径，进一步影响MM细胞的生长及阻碍MM细胞的免疫逃逸。研究显示，抗CD38 单抗（daratumumab）+硼替佐米+马法兰+泼尼松（DVMP）方案与VMP 治疗HRMM 进行比较，结果提示DVMP 治疗的HRMM 患者的ORR、MRD 和PFS 明显高于VMP 治疗组。两组的PFS分别为36.4个月和19.3个月［24］。

3 靶向MM中基因组不稳定性的药物

MM发病的本质系染色体、基因的改变导致浆细胞发育不正常。因此，改变MM异常的基因组也是一重要治疗靶点及方向。

3.1 靶向MYC基因

MYC 的激活是导致MM 发生发展的重要因素之一，也是复发难治性多发性骨髓瘤（relapsed refractory multiple myeloma，RRMM）的重要特征之一。MYC激活与MYC 位点的易位或扩增以及上游通路如IRF4、DIS3/LIN28B/let-7 或MAPK 的调控解除有关。MYC 的活化将影响下游的DNA 复制，RNA 转录，剪切因子转录、核糖体基因的改变、细胞周期的改变、免疫微环境的改变等导致疾病发生发展。目前，也有许多正在进行的以MYC 为靶点的临床试验。Rocaglates 为一种植物来源的化合物，可抑制与MYC高表达相关的蛋白质合成，在临床前研究中具有强大的体内和体外活性［25］。

3.2 靶向TP53基因

TP53 的双等位基因失活、非单等位基因拷贝数的丢失可导致细胞的增殖失控和治疗耐药，对不良预后影响至关重要。TP53的突变导致对烷基化剂的抵抗，使骨髓瘤细胞逃避凋亡，无序分化，导致肿瘤侵袭性生长。FT671、RITA/Nutlin、PK11007/PRIMA-1等临床试验主要针对靶向MDM2和TP53的治疗。

4 其他新型靶向药物

核转运蛋白输出蛋白1（exportin 1，XPO1）控制着许多肿瘤抑制蛋白的出核，抑制XPO1 可使MM 细胞凋亡。Selinexor 是一种选择性XPO1 抑制剂，可直接杀灭MM 细胞。对于已经PI、IMiD、单克隆抗体治疗仍效果不佳的HRMM 患者，可以使用selinexor 和地塞米松治疗，其中18%患者达到PR，37%患者达到缓解［26］。

5 异体造血干细胞移植

理论上讲，异体造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治愈HRMM的唯一方法。但是之前多数研究认为与自体移植相比，尽管allo-HSCT患者具有更高的完全缓解率，但因移植相关死亡率增加了一倍以上，患者总体的PFS和OS并未获得较好的改善，因此allo-HSCT在HRMM治疗中未得到广泛的推广。随着移植技术的不断进步，对于allo-HSCT治疗HRMM也进行了大量探索。Koji 等［27］研究显示，接受allo-HSCT 治疗的患者PR 或有非常好的部分缓解（very good partialre sponse，VGPR）的比例从移植前的23%提高至71%，allo-HSCT 对于HRMM，尤其是对于年轻的患者，是一种有前途的治疗方案。本研究组［13］曾对44 例HRMM患者进行allo-HSCT治疗，移植早期死亡4例、失访2例，在可进行疗效评估38例中，CR从移植前的29.5%（13/44）提高至71.1%（27/38），预计中位PFS（median PFS，mPFS）为23.0 个月，中位OS（median OS，mOS）为63.3 个月。值得关注的是，国内人口较多，年轻的HRMM患者群体大，随着移植技术的持续进步和移植相关死亡率不断降低，allo-HSCT 治疗HRMM应会给患者带来更多的治疗获益。