全膀胱切除术治疗高危非肌层浸润性膀胱癌的研究进展

邓康俐，崔殿生

0 引言

在所有新诊断为膀胱恶性肿瘤的患者中，非肌层浸润性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer,NMIBC）约占70%，尽管传统的经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumors,TURBT）治疗可获得良好的治疗效果，但仍有40%～80%的患者在术后一年内出现疾病复发，此外有10%～25%的患者会进展为肌层浸润性膀胱癌[1]。NMIBC主要由局限于黏膜层内的乳头状尿路上皮癌（Ta）、局限于上皮层内的高级别原位癌（carcinoma in situ,CIS）及侵犯黏膜下层或固有层的肿瘤（T1）三种类型组成，其预后主要与肿瘤的病理分级和临床分期密切相关，此外还与肿瘤数目、大小、是否有CIS及出现复发的间和次数有关[2]。尽管上述指标可以预测患者预后，但却无法对患者进行个体化的精准预测。因此，人们试图寻找可靠的生物标志物来辅助医生判断肿瘤的浸润潜能，但到目前为止临床上尚无成熟的分子标志物用于NMIBC患者疾病管理和预后评估[3]。

目前，对NMIBC 首选治疗仍是彻底的TURBT术，这需术者有熟练的手术技巧以获得足够的肿瘤切除范围和深度[4]。病理科需根据送检的肿瘤标本进行准确评估以明确肿瘤是否侵犯肌层，这将显著影响患者预后并指导医生治疗方案选择[5]。尽管有研究表明TURBT联合/不联合膀胱灌注治疗对NMIBC治疗的有效性和安全性，但仍有相当一部分患者会出现肿瘤复发或者进展为肌层浸润性膀胱癌，甚至进展为局部晚期或全身转移[6]。以TURBT为代表的保留膀胱治疗方案仍是NMIBC治疗的金标准，但这并不意味着保留膀胱的术式应该用于所有患者而忽视那些本应接受全膀胱切除的NMIBC患者。对外科医生而言，决定是否对具有高危进展因素的NMIBC患者施行全膀胱切除及何时切除是一个十分困难的过程，这需综合考虑肿瘤特征、患者意愿及对生活质量的影响[7]。我们认为选择具有高危进展风险的NMIBC患者早期接受全膀胱切除术主要基于以下原因：（1）当前的影像学检查和病理诊断仍有较高的临床分期低估率；（2）仍有相当一部分患者在术后接受了膀胱灌注化疗和免疫治疗后出现疾病进展甚至死亡，更不必说灌注治疗所导致的并发症问题；（3）全膀胱切除术可以显著提高患者的无疾病复发生存率和总生存期；（4）对肿瘤以及淋巴结进行准确的病理评估有助于医生决定是否行化疗辅助治疗；（5）原位新膀胱吻合技术的进步以及保留性神经理念的普及极大地降低了术后并发症的发生，且提升了患者生活质量。

1 NMIBC术后疾病复发和进展

1.1 影响NMIBC术后复发和进展的因素

目前，在膀胱肿瘤的诊断中肿瘤的级别和浸润深度仍是被广泛使用的最有效和最可靠的术后预测因子。此外，主要肿瘤的大小也和术后复发和疾病进展密切相关。有报道称NMIBC患者中主要肿瘤＞5 cm的患者中有35%会进展为肌层浸润性膀胱肿瘤，而＜5 cm的患者中仅有9%进展。肿瘤的形态同样会影响预后，基底部较宽的实体肿瘤更容易出现复发和转移。在乳头状肿瘤中，肿瘤的数目也会影响术后复发的概率。有报道显示，多个乳头状肿瘤的患者术后复发的概率为40%～90%，而在单个乳头状肿瘤的患者中仅为18%～60%[2]。临床上，TURBT术后第3月首次随访的患者膀胱镜检查中，是否发现肿瘤复发是疾病进展和复发的独立预测因子[8]。有报道发现术后首次随访未发现肿瘤复发患者中有79%在接下来随访中均未出现肿瘤复发，而首次随访即发现肿瘤复发的患者仅有约10%在后来的随访中没有肿瘤复发[9]。由此可见，首次电切术后出现早期复发的患者需要接受更为密集的随访以及更积极的治疗方案。

黏膜固有层紧贴膀胱黏膜的下方，血管丰富而且富含淋巴管，使得经血液和淋巴途径的转移路径变得容易[10]。有文献报道黏膜固有层的浸润深度是T1膀胱肿瘤恶性潜能的重要预测因子[4]。临床上推荐在膀胱肿瘤的病理报告中应单独标注黏膜肌层的受侵情况，但实际有30%～50%的患者由于标本取材的问题而无法描述该特征[11]。

全面准确的临床分期对膀胱肿瘤的治疗和预后有重要影响，不同治疗方案将极大地影响患者术后生存预期。当前的影像和病理在面对膀胱癌的诊断时误诊率高达27%～62%，一则是影像学检查可能会低估肿瘤的浸润深度，二则是取材标本没有包含黏膜肌层从而无法给出准确病理诊断。有研究报道了63例诊断为T1期的膀胱肿瘤患者，其中41%的患者诊断性电切标本中没有包含黏膜肌层，在随后全膀胱切除标本中发现有62%的患者在术前临床分期中被低估了，这与此前有关临床分期被低估将显著影响患者术后疾病无复发生存期和疾病特异性生存期的报道相吻合[12]。

1.2 T1期膀胱肿瘤的预后特征

侵犯黏膜下层或固有层的T1期膀胱肿瘤通常具有较高的肿瘤级别，这意味着它们有潜在的浸润生长风险。由于在首次电切的标本中有相当一部分没有包含黏膜肌层，使病理报告无法给出肿瘤是否侵犯黏膜肌层准确的诊断，当病理报告准确描述了肿瘤是否侵犯黏膜肌层之后，此时外科医生需要与病理科医生密切沟通以避免出现低估临床分期情况的发生[11]。T1期膀胱肿瘤具有潜在的致死风险，文献报道的转移和进展的风险概率为30%～50%，而且随着随访时间的延长会进一步提高[7]。把T1期膀胱肿瘤归入NMIBC的范围会有风险，实际上是低估了T1期肿瘤的潜在浸润和进展能力，从而忽视了其可能会造成的严重后果。然而，对于T1期膀胱肿瘤决定施行保留膀胱或膀胱全切除术是当前外科医生面临的一个挑战。

1.3 原位癌的预后特征

在所有新诊断的膀胱肿瘤中，原位癌CIS大约占10%，其中约一半被诊断为孤立病灶，而另一半则伴随乳头状瘤出现[1]。这类肿瘤具有较高的疾病进展风险，需要与其他的NMIBC区分开[9]。

有文献报道40%～83%的CIS会发展为肌层浸润性肿瘤[2]。另一项研究报道了在接受全膀胱切除的CIS患者中，有超过20%的患者在术后的病理检查中发现了肿瘤侵犯肌层[9]。一项回顾性研究报道了在接受全膀胱切除术的高级别T1期膀胱肿瘤中，55%伴有CIS的患者术后发现临床分期升级，而没有CIS的患者中仅有6%[7]。此外，CIS也会显著增加管腔外生长的风险，尤其对于上尿路来源的肿瘤。一项研究报道了在低级别乳头状尿路上皮癌合并CIS的患者中，有83%的患者会最终进展为肌层浸润性肿瘤[4]。

当前外科医生面临的挑战之一是CIS通常以伴随乳头状尿路上皮癌的形式出现，而单纯细胞学检查往往难以明确诊断，且黏膜隆起性病变或CIS也可以出现在伴或不伴有乳头状瘤的膀胱肿瘤患者中。CIS对放疗不敏感，如不采取任何治疗措施大部分CIS会进展为浸润性生长。卡介苗（BCG）灌注治疗对CIS尤其有效，在BCG被临床广泛应用之前全膀胱切除术几乎是CIS唯一有效的治疗方案[13]。目前有多个大型临床研究证实了BCG灌注治疗对CIS疾病的有效性，而且已成为指南推荐的一线治疗方案[10]。同样有研究证实了BCG灌注治疗在NMIBC伴有或不伴有CIS患者中的有效性，尽管有些结论仍存争议[11]。目前唯一得到专家一致推荐的就是BCG灌注治疗要持续至少一年以上，才能获得最大的临床获益，但临床决策在考虑BCG灌注治疗的临床获益时，同时需权衡由BCG灌注所导致的潜在不良反应。

2 全膀胱切除术治疗NMIBC的适应证

2.1 高级别NMIBC

超过75%的NMIBC都属于局限于黏膜层的Ta期疾病。低级别Ta期肿瘤极少进展为肌层浸润生长。侵犯黏膜下层或固有层的T1期肿瘤，尤其是高级别或合并有CIS的肿瘤其恶性度要更高[7]。对预期寿命较长的Ta-T1期高级别膀胱肿瘤，由于其具有较高肿瘤进展风险，如肿瘤较大或数目较多时，通常推荐行全膀胱切除术[4]。选择立即接受全膀胱切除术而不是BCG灌注治疗是有超过50%的患者有进展为肌层浸润的风险，且BCG灌注治疗远期癌症特异性生存率仅为35%。研究报道了接受立即全膀胱切除术后患者的长期癌症特异性生存率高达85%～90%[14]。

T1期膀胱肿瘤的生物学特性与其肿瘤级别高度相关，与1级和2级的肿瘤相比，3级肿瘤进展为肌层浸润的可能更大[15]。即便采用更为积极的膀胱灌注化疗或BCG治疗策略，T1期3级肿瘤术后出现肿瘤复发和进展的仍不少见。研究发现有超过50%的T1期3级肿瘤在随访周期内会进展为肌层浸润。因此，在临床上对这类患者需要采用更为积极的治疗方案以及更加严密的随访。但由于各种原因导致难以在术前对进展为肌层浸润的时间进行预测[16]。

2.2 BCG无反应性膀胱癌

对高级别NMIBC（Ta,T1,CIS）施行TURBT及膀胱内BCG灌注治疗是目前的标准治疗方案。欧洲泌尿外科协会（European Association of Urology,EAU）指南推荐对非肌层浸润的Ta期3级肿瘤给予术后丝裂霉素灌注化疗，而对于T1期合并CIS膀胱肿瘤则推荐给予术后BCG膀胱灌注治疗[13]。目前有多项研究证实在接受了膀胱肿瘤电切术治疗后给予膀胱灌注化疗或BCG治疗可显著降低术后疾病复发和进展的风险[17]。BCG灌注对CIS更有效，有效肿瘤清除率可达到80%[18]。与其他膀胱灌注化疗药物相比，BCG可有效降低术后肿瘤进展的风险。一项研究追踪了高级别Ta期膀胱肿瘤患者，在接受TURBT及BCG膀胱灌注治疗后，在长达15年的随访期间内，有39%的患者进展成为肌层浸润，另有26%的患者最终死于膀胱癌[15]。另一项随机对照研究对比了TURBT+BCG与单纯TURBT组治疗CIS的膀胱肿瘤患者，术后第10年无疾病进展生存率分别为61.9%和37%[19]。

对于BCG灌注治疗无反应的高级别NMIBC患者，通常指南推荐给予全膀胱切除术，原因在于这类患者进展为肌层浸润的比例达到了80%甚至100%。BCG无反应的定义是首次灌注治疗后3～6月内出现复发的高级别膀胱肿瘤或肌层浸润性膀胱癌或出现疾病进展。尽管有一些其他类型的灌注化疗药物可以选择，但是对于BCG无反应的患者给予挽救性二线灌注治疗的研究十分有限[18]。因此，挽救性灌注治疗仅适用于那些拒绝或不适合做全膀胱切除术的BCG无反应的患者。对于T1期肿瘤接受TURBT+术后BCG膀胱灌注治疗的患者5年生存期超过70%，这与接受全膀胱切除术的数据相似[2]。当前的指南仅推荐对于TURBT联合术后BCG膀胱灌注治疗后6～12月内出现疾病进展的患者给予全膀胱切除治疗。

2.3 其他类型

还有一些不常见NMIBC类型也适用于全膀胱切除术，如散发低级别乳头状尿路上皮癌，单纯TURBT无法彻底清除肿瘤组织[11]。患者如有顽固性膀胱出血或严重尿频尿急症状，传统内镜治疗无法彻底解决，也应考虑全膀胱切除术。目前，T4期前列腺癌患者是否常规行全膀胱切除术也在讨论中。此外，来源前列腺尿道部的非肌层浸润性尿路上皮癌通常也推荐接受全膀胱切除术，尤其当单纯电切术无法彻底将肿瘤切除干净的时候。

3 全膀胱切除术治疗NMIBC的临床疗效

目前有多项研究报道了全膀胱切除术治疗NMIBC的疗效，其中多数研究结果均正面支持其临床获益。有研究报道220例接受了全膀胱切除术的高危NMIBC患者，其中包含高级别T1期肿瘤，单纯TURBT无法彻底切除或TURBT术后对膀胱灌注治疗无反应的患者[20]。手术相关的不良反应率为20%，致死率为2.3%，Ta、CIS和T1期肿瘤的5年癌症特异性生存期分别为88%、100%和76%。临床分期为T1期患者，在随后的病理分期中保持T1期的患者与升级为T2期肌层浸润的患者相比较，其中位生存时间为12.2年vs.5.7年（P=0.005）。有13例患者术后发现淋巴结阳性[14]。还有研究报道了107例接受全膀胱切除的NMIBC患者，术后经病理诊断为Ta、CIS和T1期肿瘤患者的5年实际生存率分别为100%、85%和80%[4]。上述各项研究均证明了全膀胱切除术对高危NMIBC患者治疗的安全性和有效率。随着原位新膀胱术的开展及保留双侧性神经理念的普及，患者术后生活质量得到了显著提高。

4 总结

目前，泌尿外科医生面临的一个挑战就是对于高风险MNIBC患者决定该何时放弃传统治疗转而选择采用全膀胱切除术。尽管有部分患者可以使用经荧光探针标记的经尿道膀胱镜电切治疗，以达到彻底清除肿瘤的目的，但目前临床上尚没有成熟可用的肿瘤生物学行为预测标志物，使个体化治疗方案的施行存在困难。据推测约40%～80%的NMIBC在接受了传统的TURBT+膀胱灌注治疗方案后6～12月内会出现肿瘤复发，10%～25%的患者会发展为肌层浸润性疾病，甚至出现局部或全身转移，这凸显了NMIBC潜在的进展风险以及根据临床特征制定个体化治疗方案的必要性。综上所述，我们认为具有以下特征的NMIBC患者推荐立即接受全膀胱切除手术：（1）多次复发的高级别肿瘤；（2）高级别T1期肿瘤；（3）高级别同时合并有CIS；（4）BCG无反应性肿瘤。研究证明对上述患者施行延迟的全膀胱切除术将显著降低癌症特异性生存期及临床获益。