基于“少火生气”理论探讨糖皮质激素诱导性骨质疏松症的分期论治

李少华 何才剑 陈天鹏 房谋昊 康石发 孙坚钢 史晓林

1.浙江中医药大学第二临床医学院，浙江 杭州 310053 2.浙江中医药大学附属第二医院，浙江 杭州 310005

糖皮质激素(glucocorticoids，GC)已经广泛应用于抑制炎症、降低免疫应答等治疗中。然而，长疗程及高剂量的使用GC会导致患者骨代谢异常，最终导致糖皮质激素诱导性骨质疏松症(glucocorticoid-induced osteoporosis，GIOP)的发生。据统计，其患病人数仅次于原发Ⅰ型、Ⅱ型骨质疏松症[1]。据我国大规模流行病学调查研究发现，接受GC治疗的患者约1/2以上患有GIOP，其中仅有2/3诊断为GIOP的患者得到了规范治疗[2]。有研究发现，在使用GC过程中，若每日剂量达到或超过5 mg，则会对患者的骨代谢产生一定的影响，倘若超过10 mg，则患者骨折的风险将会成倍上涨。但如果患者在3个月内积极进行药物干预，患者骨折风险将显著降低[3]。现代医学主要是针对GC会使成骨细胞减少这一特点从促进成骨、抑制破骨两个方面来进行治疗[4-6]。《黄帝内经》有云“壮火食气，少火生气”，意为“壮火之品”易致人正气虚衰，而“少火之品”则可使人气血健旺[7]。祖国医学认为GC应归属于“壮火之品”，故初用伤津耗气，日久则对人体脏腑、气血、阴阳产生不同程度的损伤[8]。可以根据人体元气损伤的程度，将GIOP分为初期、中期和后期3个阶段，在其发病的不同阶段依据“少火生气”的理论施以不同的治则治法，为临床中医药治疗GIOP提供新的思路。

1 GIOP的发病机制

内源性的GC本具有抗炎抗感染以及免疫抑制等作用，对人体有一定保护作用，但若加用了外源性GC，甚至过量长期使用的话，则会从各个层面对患者产生不利影响，GIOP即为诸多不良反应之一[9]。现代医学认为GIOP作用的关键机制是抑制了Wnt/β-catenin通路的传导，减少了骨细胞的形成，同时诱导骨髓质干细胞分化为脂肪细胞，从源头上对成骨细胞的分化产生抑制作用，同时促进了成骨细胞的凋亡[10-11]。有研究表明，GC可促进RANKL的表达，同时抑制了OPG基因的转录[12]，OPG/RANKL/RANK系统因此失衡，失去了对破骨细胞的抑制作用[13-16]。也有学者发现，GC可以增加尿钙排泄，抑制了肠道对钙、磷的吸收[17-19]。

“壮火食气，少火生气”出自《黄帝内经》，历代医家对其中“壮火”与“少火”有不同的论述。《阴阳应象大论》中依据“水”润下及“火”炎上的自然特点将万物划分阴阳属性，认为辛甘亢烈之物为“壮火”，平和温补之物为“少火”[7]。张景岳则认为，“少火”为人体生理之火，以助人体阳气，“壮火”为病理之火，为人体阳气亢盛的状态。因外源性GC作用于人体后可易导致阳气亢盛，出现面色潮红、心跳加快等症状，故可归属于“壮火之品”[7,20]。内源性GC受机体正常调控，其作用主要是推动、促进和维持机体正常的生理活动，发挥着“少火之气壮”的作用，内源性GC故属“少火”[21-22]。现阶段虽短时间应用GC效果明显，但对于SLE、类风湿性关节炎等慢性免疫性疾病来说，远期治疗效果并不满意。李中梓认为“阳和之火则生物，亢烈之火则害物。”长期超量的外源性GC必然会伤及人体。在GC使用初期，其温热的特点将助阳生热，日久则真阴损伤而表现为阴虚阳亢，虚火内动，在《医经精义》中谈到：“精足则髓足……髓足者则骨强”，虚火灼阴则阴精受损，精不足则化骨无源，此时GIOP患者多表现为低热、口干、五心烦热等[22]；在GC使用中期，因阴精已被耗损，阳随阴衰，阳气虚衰则筋骨痿软，故患者多见畏寒肢冷、腰膝酸软等症[22-23]；后期则阴阳俱衰，正气亏损，五脏六腑元气衰微，肾精化生无源，气血精髓无法濡养筋骨而致骨枯而痿，表现为面色无华、神疲乏力等症状[24-25]。

2 GIOP的治则与治法

针对骨质疏松症，历代医家对“骨痿”“骨蚀”“骨枯”等疾病有不同的认识，并提出了多样的治则与治法，大多数医家认为，骨质疏松症的发生可责之于脏腑虚衰，其中以肾阴虚及肾阳虚发病最为多见[25-26]。对于GIOP的治疗，因其发病源于GC伤及人体而致诸脏阴阳精气受损，故应在诊疗中从“少火生气”的治疗原则出发，使用性味平和的药物缓缓温补，从而调节脏腑，补益气血，使人体达到“气壮”的生理状态。根据GIOP发病的初期、中期、后期三期辨证，分别采用不同的治法可有效延缓GIOP病情的进展。病情初期，患者多阴虚阳亢，津气亏损，故应注重滋阴清热，补气养阴，方剂可选用左归丸、六味地黄丸等[22,27-28]；若病程已达中期，患者已阴损及阳而表现为阳虚，此时应尤其注重恢复脾肾阳气，脾阳主升清，而肾阳为一身阳气之本，脾肾互资可共助阳气升发，方剂配伍时多加入淫羊藿、巴戟天等药物[29-30]；若病程日久，GIOP已发展至后期，患者阴阳俱虚，诸脏精气衰败，气血亏损，则应以平补阴阳，气血双补，补肾强骨作为其治疗的根本治法，多配以黄芪、当归、熟地、骨碎补之类以温补脏腑气血阴阳[22,31-33]。

3 GIOP分期论治的基础与临床研究进展

根据GC致病特点将GIOP的发病分为初、中、后三期。初期患者多因GC之燥烈之性伤及人体津液，真阴损伤而表现为现阴伤火旺的病理状态，肾阴亏虚而不能虚阳浮而外越，表现为烦躁失眠、皮肤潮热盗汗、舌红少苔等，治疗多采用滋阴清热之法。张志达等[34]在研究补益肾精、大补肾阴的左归丸对GC诱导小鼠的DKK1调控时发现，其对DKK1的表达有下调作用，提升了Wnt通路的转导作用，从而调控成骨细胞的增值与分化。鞠洋等[35]认为滋阴清热为GIOP的关键治法，通过实验证明滋阴清热方可通过靶向调控Runx2以及CTSK的表达来降低骨转换率，有效改善GC干预的大鼠骨密度。冷冬月等[36]通过钙尔奇加用滋阴散结中药的对比研究中发现，滋阴散结法可以降低GIOP患者的血清β-CTX和PTH水平，并能改善腰膝酸软及腰背疼痛等症状。何桂芳等[37]应用仙灵骨葆胶囊对肾病综合征长期口服激素患者进行治疗，发现仙灵骨葆胶囊可滋阴补肾、填精壮骨，减缓骨量流失速度，维持骨密度，从而减少了GIOP的发生。

阴阳互根互用，故GIOP中期患者多为阴损及阳而出现畏寒肢冷，小便清冷等阳虚症状，此应加用甘温之品以“少火生气”。Feng等[38]通过试验论证了中药淫羊藿能刺激骨细胞并激活其ERK通路，升高B-ALP并降低CTX水平，使骨细胞的活性得到维持，同时抑制了GC对骨细胞凋亡的诱导作用。叶学斌等[39]用巴戟天、山茱萸、枸杞子、淫羊藿等药物补肾助阳，患者经治疗后症状改善显著，血钙及血清碱性磷酸酶水平明显下降，并且可以有效缓解患者骨密度降低速度。刘双等[40]用具有温肾助阳、强筋健骨的仙珍骨康胶囊对地塞米松骨质疏松模型小鼠进行治疗，透过电镜下发现应用仙珍骨康胶囊后能缓解成骨细胞的溶解，且对于PTH、PICP以及BALP具有上调作用，从而促进了骨形成，对GIOP有一定的治疗作用。

在GIOP后期，患者肝肾阴虚则无法濡养五脏，脾肾阳虚则无法将水谷精微输布五脏，故阴阳两伤，五脏亏虚，精气受损，其主要责之于肝脾肾三脏[41-42]。肝主筋，脾主肉，肾主骨，肝脾肾三脏虚损则筋脉驰软，骨削肉脱，表现为下肢步态不稳，平衡性及下肢肌力明显减弱，患者因摔倒而骨折的风险明显增加。故在治疗上应注重温补肝脾肾三脏，甘温补虚。徐宇等[43]通过补肾运脾的方法治疗GIOP斑马鱼模型，研究发现补肾健脾法可以有效改善其骨代谢，并且增加斑马鱼椎体个数、染色面积及荧光强度等。杜旭召等[44]通过补益肝肾活血通络汤对GIOP患者进行治疗，结果发现补肝肾活血之法可改善骨密度，降低患者症状评分，同时减缓了骨吸收速率，促进了肠道和肾小管对Ca2+的吸收。佟颖等[45]通过对系统性红斑狼疮继发性GIOP患者治疗发现，由生髓健骨胶囊可益肾强骨，明显改善患者的中医症状评分，且使血清中碱性磷酸酶水平略下降，改善患者的骨代谢情况。

4 小结

“壮火食气”，即为辛温而大热的GC过量使用后，其燥烈之性极易损伤人体脏腑元气，使人体正气受损。随着病情的发展，可将其病程变化分为阴虚-阳虚-阴阳两虚3个层次。其脏腑多累及肝脾肾三脏，在治疗中不论处于病程3个阶段中哪一阶段，都应时刻以虚则补之为主要治则，遵循“少火生气”的理论缓缓补之。在初期应使用滋阴清热，大补真阴之类药物，以减少“壮火”对人体的损害。中期注重温补患者已损伤的阳气，补而不过，以“少火”之品稍稍补之，使阳气恢复。在后期，“壮火”已损耗脏腑精气，致使阴阳两伤，此时则应注重补益脏腑，平调阴阳，已使机体逐渐恢复至原本“少火”的生理状态。对于GIOP的发病应充分认识到GC本属“壮火”，久用则伤及人体诸脏之气，脏腑虚衰则元气亏虚，病程日久则必伤于肾气，治病必求于本，因此，在该病治疗的各个阶段都应着重应用“少火生气”的理论对患者的虚损脏腑进行调整与治疗。

目前，GIOP的诊断与治疗还不够完善，中医药对该疾病的临床研究仍然欠缺，还缺乏一定的理论指导临床。在今后的研究中，还需进一步加强在临床方面的研究，在临床中总结经验，进一步对GIOP进行分期辨证论治进行研究，为有效延缓GIOP患者的病情而进一步探索。