腹部顽固性癌痛的腹腔神经丛消融治疗

孔繁磊， 李晓光

腹部疼痛是腹部恶性肿瘤患者常面临的问题，对患者的生活质量和生存时间有明显的影响。 世界卫生组织（World Health Organization ，WHO）提出了癌痛三阶梯管理的指导原则。 组成阶梯的三步是：非阿片类药物（如阿司匹林）、弱阿片类药物（如可待因）和强阿片类药物（如吗啡）。 对于大多数癌症疼痛患者，WHO 的癌痛三阶梯管理原则提供了有效的口服或经皮镇痛选择。 然而，随着该原则的广泛应用，人们发现20%～30%癌症患者，特别是终末期癌症患者，在该原则下口服或经皮镇痛无法达到足够的镇痛效果或产生无法忍受的不良反应，如镇静、恶心、呕吐、便秘和意识模糊［1-2］。 这类对标准治疗效果欠佳的疼痛称为顽固性癌痛或难治性癌痛［3］。 一些临床医师主张将针对顽固性癌痛的介入性疼痛管理作为WHO 疼痛阶梯的第四阶梯［2］。 腹腔神经丛消融治疗是介入性疼痛管理治疗腹部顽固性癌痛的重要手段之一。 本文对该治疗方法做一综述，期望能有助于介入性疼痛管理方法在癌痛治疗中的推广与发展。

1 常见疾病及癌痛的分类

引起腹部顽固性癌痛的肿瘤主要是胰腺癌，根据GLOBOCAN 2018 年的估计，胰腺癌已位居世界第11位最常见的癌症，在工业化国家中是第7 大死亡原因［4］。2018 年新增病例458 918 例，造成432 242 人死亡（占癌症造成的所有死亡人数的4.5%）［4］。 据估计，胰腺癌发病率还会增加［5］。 世界范围内胰腺癌的发病率和死亡率与年龄增长相关，男性多于女性［4］。 近年来中国胰腺癌发病率的增长速度与世界同步，随着城镇化进程的完成和老龄化社会的到来，中国将面临巨大的胰腺癌负担［6］。 胰腺癌早期起病隐匿，诊断时已有80%患者无法手术切除［7］。因此，以疼痛治疗为主的姑息治疗在胰腺癌管理中至关重要。 此外，胃、食管、肝胆恶性肿瘤以及结直肠癌和腹膜后淋巴结转移也可引起持续顽固性腹痛［8-9］。

癌症相关疼痛可分为内脏性、躯体性或神经性3 种： 内脏性疼痛通常被描述为一种弥漫性或压力型感觉，无法准确定位。 躯体性疼痛是一种挤压性的剧烈疼痛，患者可以准确定位。 这2 种类型的疼痛对外源性和内源性阿片类药物反应良好。 神经性疼痛可表现为刺痛感和灼烧感，药物治疗往往不能提供足够的缓解，是顽固性癌痛的主要类型。

2 腹腔神经丛的功能及形态学解剖

2.1 功能学解剖

腹腔神经丛是最大的内脏神经丛，由腹腔神经节、肠系膜上神经节和主动脉肾神经节组成的一个紧密相连的神经纤维网络［10-11］。 这一神经纤维网络主要由来自大内脏神经（T5 至T9）、 小内脏神经（T10 至T11）和最小内脏神经（T12）的神经节前交感传出神经纤维和来自迷走神经后干的节前副交感神经传出纤维组成［10-11］。 此外，携带来自上腹部实质性脏器及食管远端至横结肠伤害性刺激的内脏传入纤维与内脏神经一起穿过腹腔神经丛，最后到达脊髓［9-11］。 腹腔神经丛提供了上腹部脏器交感神经、副交感神经和包括胰腺、肝脏、胆道、胆囊、脾脏、肾上腺、肾脏、肠系膜、胃和横结肠近端大小肠在内的内脏感觉传入纤维［10-11］。 因此，作用于上腹部器官疼痛传递的主要靶点，腹腔神经丛消融能有效地控制源于这些器官肿瘤的顽固性疼痛［11］。

2.2 形态学解剖

腹腔神经丛及其神经网络位于腹膜后深处，在靠近腹腔干与肠系膜上动脉起始处主动脉的前外侧表面向前外侧延伸数厘米，在大小、数量和位置上表现出相当大的变异［11-12］。 腹腔神经节可位于从T12～L1 椎间盘水平到L2 椎体中间的任何位置，但Zhang 等［12］报道94%腹腔神经节位于T12 或L1 水平。 右侧腹腔神经节距腹腔干约0.6 cm，左侧稍远，距腹腔干约0.9 cm［11］。 腹腔神经节的平均大小约为2.7 cm，范围为0.5～4.5 cm［10-12］。腹腔神经丛与腹腔干的关系较脊柱更为一致，因此，腹腔干被认为是腹腔丛定位的更可靠的标志［11］。

2.3 影像学解剖

Zhang 等［12］研究指出CT 图像上腹腔神经节在胰腺水平最常见。 66%患者腹部CT 可见两侧神经节，左侧神经节（89%）比右侧神经节（67%）更容易显示［13］。 在CT 轴位图像上，左侧腹腔神经节始终位于左侧肾上腺前内侧， 在肾上腺和膈肌脚之间；右侧腹腔神经节常位于下腔静脉和右侧膈肌脚之间，在右侧肾上腺的前内侧和下腔静脉的后内侧［13］。 在平扫和门静脉期CT 图像上， 腹腔神经节具有与邻近肾上腺相似的CT 值［13］。 Wang 等［14］研究认为腹腔神经节的CT 诊断特征是在延迟图像（10 min）上持续的强化，而在延迟期肾上腺强化程度是减低的［13］。

3 腹腔神经丛消融治疗

1914 年，Kappis 发表了他使用经皮技术进行内脏神经和腹腔神经丛阻滞的经验。 尽管近年来临床医师对这项技术进行了各种修改，但这项研究仍然是黄金标准。 神经丛的局部麻醉阻滞在癌症的早期是有效的，但只是短期有效［15-16］。 而神经毁损术的有效率约80%，可使疼痛减轻数周或数月［17-18］。 腹腔神经丛的毁损可以在开腹手术或胸腔镜手术中进行，但目前更多是通过各种微创的技术进行。 最常用的为经皮穿刺技术，根据手术路径又可分为前入路或脊柱旁后入路、经椎间盘入路、膈脚后入路、经膈肌入路，经主动脉入路等［19］。 近段时间超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）技术下的腹腔神经丛消融发展迅速［20-23］。 还有一些新兴技术，如腔内消融技术等，正处在试验阶段［24-25］。 各种各样的成像技术可以用来准确地引导这类手术， 包括透视、超声或CT［26-27］。

目前腹部顽固性癌痛治疗的神经丛消融主要有化学消融和射频消融术（RFA）两种方法。

3.1 化学消融

化学消融剂主要为乙醇或苯酚， 至少在20 世纪初就有报道使用其治疗腹部疼痛或肠痉挛。 这两种化学物质可达到相似的临床结果，但作用方式不同。 苯酚通过引起蛋白凝固和神经结构坏死来达到与乙醇类似的神经溶解作用［11］。 虽然苯酚可能达到与乙醇相似的效果［27-28］，但苯酚更黏稠，不利于与对比剂进行混合，因此临床上使用较少。 目前临床上化学消融剂大多数是使用乙醇，其机制包括从神经膜中提取胆固醇/磷脂和脑苷，以及沉淀黏液蛋白和脂蛋白［14］。 这会导致神经纤维从远端到病变处的退化，同时伴有髓鞘的退化，称为瓦勒（Wallerian）变性。 瓦勒变性引起神经细胞传导的暂时干扰，从而造成伤害性传导阻滞［29］。 这个过程不会完全破坏神经细胞，但会保留施万细胞的基底层（施万细胞是一种非神经元细胞，覆盖在髓鞘的轴突上） ，外周神经的施万细胞可能通过重新连接到神经纤维的近端而实现轴突再生。 因此，乙醇消融通常只能阻断疼痛信号的传输3～6 个月的时间［29］。

3.1.1 经皮化学消融 经皮化学消融可以通过透视、超声或CT 引导。 但透视空间分辨率低，超声易受腹部脂肪和肠气影响， 对腹膜后结构显示欠佳，临床上多数采用CT 引导。 CT 引导下经皮腹腔神经丛化学消融已被证明对70%～90%的各种上腹部癌症患者有长期的益处［30-32］。 特别是在胰腺癌患者中，单独使用腹腔神经丛化学消融可以减轻10%～24%患者的疼痛， 联合其他治疗方案可以减轻80%～90%患者的疼痛［30］。 Nagels 等［21］的系统综述对已发表的随机对照试验进行分析并指出：与系统镇痛方案相比，经皮化学消融组在1、2 周、4 周时疼痛评分轻度减低。 然而，在8 周时，疼痛评分减低的统计学差异丢失。 相类似，在12 周时没有研究显示经皮化学消融组患者存在受益，认为这可能与神经再生和肿瘤进展相关。 同时，Nagels 等［21］还发现消融术后患者阿片类药物的使用与系统镇痛方案组相比明显减少。 2 周时经皮化学消融组与系统镇痛组平均吗啡使用量差值为-44.64 mg（95%CI：-72.74～-16.54，P=0.002），4 周 时 为-72.41 mg （95%CI：-86.14～-58.68，P＜0.000 01），8 周时为-70.02 mg（95%CI：-104.05～-36.00，P＜0.000 1）， 其中有一项研究记录了在12 周时消融组和系统镇痛组的平均吗啡使用量，分别为（105±65） mg 比（169±71） mg，P＜0.01。 Yan 等［33］研究得出了类似的结论：2 周时经皮化学消融组与对照组平均吗啡使用量差值为-39.99 mg（95%CI： -60.08～-19.91， P＜0.000 1），4 周时-53.69 mg（95%CI：-79.65～-27.73，P＜0.000 1）和8 周 时-80.45 mg （95% CI：-134.66 ～-26.24，P=0.004）。 因此，腹腔神经丛化学消融的主要好处是减少了止痛药的使用和药物相关不良反应的发生率［30-32］。

3.1.2 超声内镜（EUS）引导化学消融 1996 年，首次报道了EUS 引导下腹腔神经丛化学消融。 一项meta 分析表明EUS 引导下的腹腔神经丛化学消融在胰腺癌的有效率为80%；然而，这些患者大多仍需继续服用止痛药［34］。 这与一项较早的研究结果相似，该研究分析了1 145 例为缓解癌痛（其中63%患有胰腺癌）接受EUS 引导下腹腔神经丛化学消融的患者，结果表明70%～90%患者在手术后3 个月癌痛有良好或极好缓解［35］。 Nagels 等［21］研究指出在EUS 引导腹腔神经丛化学消融后第2、4、8 和12 周与系统镇痛方案组相比， 平均疼痛评分明显减低，差异均具有统计学意义。 EUS 具有近距离实时显示腹腔神经丛的优点，近年来随着高分辨率EUS 的发展，使得在EUS 引导下直接向神经节注射化学消融剂成为可能［26］。 研究表明EUS 引导下直接向神经节注射化学消融剂比传统的向腹腔神经丛注射在不增加风险的情况下可获得更好的疗效， 由此可见，术中神经节消融是手术成功的重要预测因素［22，36］。实施EUS 引导下腹腔神经丛化学消融的时机也很重要。 一项随机对照研究表明：对于不可切除胰腺癌，在初步诊断和分期时早期及时在EUS 引导下行腹腔神经丛化学消融可以阻止疼痛加剧并减少随肿瘤进展的麻醉药品使用［37］。

3.2 RFA

RFA 是通过射频发射器产生高频率转换的射频电流，组织内的离子及极性大的分子随电流正负极的转换而频繁震荡、相互摩擦，将电能转化为热能，使组织的温度升高，当组织温度高于60℃时，可诱导目标组织产生不可逆的蛋白变性、 凝固性坏死［38］。在射频病灶中可以发现有髓纤维的无差别地破坏、凝固性坏死、出血和大量水肿［39］。

RFA 在疼痛治疗中多应用于三叉神经节，近年来逐渐有研究尝试应用于腹腔神经丛治疗腹部顽固癌痛。 有随机对照试验对胸腔交感神经化学消融和RFA 镇痛治疗效果进行对比。结果表明与乙醇化学消融相比，RFA 起效更快，镇痛持续时间更长，有效率更高，并且有更好的安全性［40］。 Zhang 等［24］尝试使用主动脉腔内RFA 去神经技术治疗腹部癌痛。对7 例腹部肿瘤引发腹部癌痛的患者进行手术前后自身对照，结果令人振奋：术后1 周、2 周、4 周、8 周、12 周的疼痛评分明显低于术前（P＜0.001）且所有病例的评分均下降4 分以上，术后3 个月内麻醉药物的使用也显著减少，睡眠质量改善后患者生活质量评分显著提高（P＜0.005），并且未观察到与治疗相关的严重不良事件或主要并发症。 近期有一项小规模随机对照试验比较了EUS 引导下腹腔神经丛的RFA 和化学消融，4 周的随访发现在4 项不同的疼痛评分中射频消融组效果均好于化学消融组，生活质量也明显高于化学消融组， 所有患者均未发生严重不可逆的不良反应。 但在随访结束时，化学消融组与RFA 组的麻醉药品用量并差异无统计学意义（105.4 mg 比112.7 mg，P=0.583）［25］。

4 腹腔神经丛消融对生存期的影响

有学者认为腹腔神经丛化学消融通过减少阿片类药物的需求，减少药物诱导的镇静，增强患者进行延长生命所必需的日常活动的能力，如进食和走动，来提高癌症患者的存活率［41］。 但在2 个腹腔神经丛化学消融治疗胰腺癌引发的癌痛的大型随机对照试验中， 结果并未发现患者生存获益［37，42］。Fujii-Lau 等［43］比较了417 例接受腹腔神经丛化学消融（包括经皮途径组、EUS 引导下腹腔神经丛注射组和EUS 引导下神经节注射组）治疗的胰腺癌患者和840 例对照组患者的临床和生存数据。 结果为接受腹腔神经丛化学消融术患者的中位生存时间比对照组短（193 d 比246 d；HR=1.32；95% CI=1.13～1.54）。 EUS 途径较经皮途径的生存期更长，接受腹腔神经丛注射治疗的患者生存期较神经节注射患者更长。 尚需要开展进一步的研究，特别是前瞻性随机对照临床研究，以确定晚期癌痛患者的生存期是否受腹腔神经丛化学消融的影响。 但对于终末期患者来说，仅疼痛减轻及药物相关不良反应减少已经意义重大。

5 腹腔神经从消融后并发症

与腹腔神经丛消融相关的常见轻微不良事件被认为是由于腹腔神经丛消融后交感神经阻滞造成自主神经系统紊乱， 继而产生的无对抗性副交感神经活跃。 主要包括腹泻、低血压、恶心呕吐和嗜睡［23，33］。 消融部位疼痛也经常被报道，特别是乙醇消融过程中一过性的疼痛，因此有作者建议在乙醇中加入长效局麻剂例如布比卡因缓解此类疼痛［11］。日本还报道了乙醇消融后患者醉酒的状态［22，27］。 这些常见并发症发生比例在不同报道中不尽相同，但均为一过性可自发好转的症状。 腹膜后出血及因血管血栓形成造成缺血性不良事件［44-45］为罕见并发症。 这些血管损伤和缺血性并发症可能是由于将乙醇注射到不适当的部位或过量所致。 已有文献中报道术后出现截瘫的情况［46-47］。 目前认为截瘫继发于穿刺过程中外伤或注射的乙醇通过脊髓前动脉进入根髓大动脉引起血管痉挛，从而导致缺血性脊髓损伤。 此外，由于EUS 途径需经胃壁的特殊性，虽然报道很少，但也应警惕胃穿孔的发生［48］。

6 神经消融造成的周围神经损伤的病理分类和疼痛复发

神经消融可适用于医源性周围神经损伤（peripheral nerve injury，PNI）。 外周神经由髓鞘、轴突、神经内膜、神经束、神经束膜和神经外膜组成。神经内膜包围着有髓鞘的轴突和无髓鞘的轴突群。束是轴突的集合，轴突被神经束膜包围。 神经束外膜位于神经束之间， 周围神经干是神经束的集合。神经外膜围绕着神经干本身。 根据神经损伤的程度，术后神经再生存在较大差异。

1942 年，有学者描述了一种根据轴突和周围组织层损伤程度的三级PNI 分类方案。一级PNI，用来描述短暂的瘫痪，然后在没有任何真正再生的证据的情况下恢复［49］。 轴突在解剖学上是完整的，但没有功能。 在3～6 个月内就可以完全从无任何干预的神经运动障碍中恢复。 轴突中断是二级PNI，神经纤维存在实际损伤，然而，鞘及其支持结缔组织仍然存在。 这意味着神经作为一团组织仍然是连续的。 瓦勒变性（细胞体或轴突近端损伤后神经末梢的变性，顺行或正行变性）发生在轴突受到破坏时。 轴突及其髓鞘的碎裂具特征性。神经断伤症是三级PNI，表现为完全的神经分离状态。 大部分结缔组织骨架丢失和变形，包括外膜。 进一步探讨了Seddon’s PNI分类，根据神经损伤的严重程度和不同程度轴索损伤后的自发再生将轴突中断的二级PNI 再细分为2、3、4 度。 2 度PNI 是指轴突不连续，但神经内膜、神经束和束膜保留的状态。3 度PNI 显示髓鞘、轴突和神经内膜被破坏， 但神经排列和神经束膜仍保留。 4 度PNI 指的是只有外膜是完整的［49］。

目前的腹腔神经丛消融方法治疗腹部顽固性癌痛的安全性及有效性已经得到证明。 但不论何种方法， 短时间疼痛的复发一直是疼痛治疗中的难题。 究其原因，除了肿瘤继续进展累及非腹腔神经丛支配区（如腹膜、腹壁），短时间内疼痛复发多意味着PNI 后神经再生。 现有研究表明，目前神经的化学消融和RFA 产生的均为二级3 度PNI，不破坏神经束的排列， 神经束膜及神经外膜得以保留，这也导致了术后短时间疼痛复发，需要反复消融［49］。

腹部疼痛是腹部恶性肿瘤患者常面临的问题，对于部分顽固性癌痛患者，WHO 提出的癌痛三阶梯管理方法并不有效。 对于腹部顽固性癌痛患者，特别是胰腺癌引发的癌痛患者，以 “腹腔神经丛消融” 为代表的介入疼痛管理方法已经成为癌痛管理的第四级阶梯。 作为上腹部器官疼痛信号传递的枢纽，腹腔神经丛毁损的方法能有效地控制源于这些器官疼痛，减少麻醉药物的使用及其不良反应。 需要注意的是，左侧结肠脾曲以远的大肠和盆腔器官被下腹神经丛支配，因此腹腔神经丛消融不会引起全部内脏神经去支配。 此外，由于肌肉骨骼系统和腹壁的癌变所导致的躯体疼痛不能通过腹腔神经丛消融术进行治疗，因为来自这些结构的躯体疼痛纤维不传递到腹腔神经丛。 同样，腹腔神经丛消融术不能有效治疗晚期恶性肿瘤患者因腹膜受累而产生的躯体疼痛。CT 引导下以乙醇为主的化学消融是经典的消融方法，在临床上广为应用。 EUS 的发展使得EUS 引导下直接对神经节化学消融成为可能，初步研究结果表明该方法比传统对腹腔神经丛广泛注射乙醇更为有效。 乙醇消融的效果依赖于乙醇在腹膜后的弥散程度，但更为广泛的弥散意味着更多的次生损伤。 当乙醇损伤了周围重要供血动脉后会引发严重的并发症。 化学消融这一特性限制了其进一步发展的空间。 RFA 可以更精确地毁损目标组织，但受射频天线直径的限制，目前为止，RFA 在腹腔神经丛中的相关研究仍非常有限。 现有研究虽然达到了较为理想的效果，但随访时间短，且样本量少，未对生存期进行统计，仍需要大规模随机对照试验的证据支持。 但不论哪种方法，短时间疼痛的复发一直是癌痛治疗中的难题。 短期复发的原因除了肿瘤进展， 可能主要源于Seddon’s 二级3 度PNI 后的神经再生。 因此，找寻一种可以精准彻底毁损腹膜后神经丛而对周围重要脏器无明显损伤的新技术是腹部顽固性癌痛的发展方向。