肝源性骨质疏松的发病机制研究

王宏杰 林龙帅 赵庆华

上海市第一人民医院，上海 201600

骨质疏松(osteoporosis，OP)是指骨骼的骨量减少，骨小梁变细，骨质变得多孔从而导致骨折风险增加的状态，一般分为原发性骨质疏松和继发性骨质疏松[1]。在过去的12年里，我国老年患者的骨质疏松患病率逐年增加，超过三分之一的老年人受到影响[2-3]。以往总认为骨质疏松与更年期雌激素丧失有关，后来随着研究的深入，人们逐渐发现这是多种疾病导致成骨减少或破骨增加所引起的。在正常骨骼中，破骨细胞吸收骨骼，成骨细胞重塑形成了新的骨骼，两者保持平衡，整个机体保持稳定的循环钙水平，不存在骨质丢失的情况。这种平衡的维持受到各种分子的严格控制，有调节钙的激素，细胞因子以及各种蛋白质。这些调控因子在体内的水平发生紊乱，骨骼的破骨成骨平衡也随之打破。骨吸收增加或成骨减少时，就会发生骨量丢失，进而发展为骨质疏松症[4]。由于肝脏参与许多代谢作用，可以产生各种生长因子或激素的分子，合成许多蛋白质，因此可以推测，肝脏功能的下降将通过各种途径导致骨质疏松[5]。

肝脏是人体最大的代谢器官，它参与了包括了葡萄糖、蛋白质、维生素以及各种细胞因子的代谢。肝脏可以产生大量的蛋白质，如胰岛素生长因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)和纤维连接蛋白来调控骨骼的塑形，也可以通过产生细胞因子，如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)甚至可以代谢各种骨活性分子来影响骨质的平衡。有报道称，约30 %的肝病患者会发生骨质疏松性骨折骨折[1]。通常肝病患者体内相关葡萄糖、蛋白质、细胞因子代谢水平发生紊乱，故而骨调节功能异常，发生骨质疏松性骨折的风险也大大增加。下文就肝源性骨质疏松的机制进行阐述。

1 糖代谢

1906年Naunynt发现，慢性肝病患者往往出现糖耐量降低血糖升高的情况。研究发现，约80 %的慢性肝病患者会出现这种状况。目前主要认为，肝细胞的损伤以及外周胰岛素抵抗是最主要的原因[6]。

当体内血糖水平升高时，RANKL、骨涎蛋白及Runx2mRNA等破骨因子会高表达，而促进成骨的OPG mRNA表达则降低，进而导致骨骼矿物质量减少。同时，当血糖水平高时，会出现渗透性利尿并减少肾小管的重吸收功能，导致钙、磷、镁离子的丢失，为了代偿，甲状旁腺会分泌激素，刺激破骨细胞，通过降低骨质减少骨密度来升高钙、镁的水平。此外，高糖患者体内的糖基化产物AGEs增加，而AGEs可以抑制骨细胞的生长，促进破骨细胞破骨。在几种因素的共同作用下，肝病患者糖代谢紊乱最终导致骨质疏松[7]。

2 纤维连接蛋白

纤维连接蛋白是细胞产生的一种大分子蛋白。纤维连接蛋白可以渗入骨基质，增强骨质的矿化和强度，影响骨骼的微结构特性[8]。成骨细胞在骨形成过程中产生纤维连接蛋白。这种存在于正常的骨基质中的糖蛋白，通过特异性结合周围基质蛋白来促进骨细胞的生长粘连，提高细胞融合率，增强骨质。

肝脏可以大量产生纤连蛋白，它从肝以300 mg/L的浓度进入血液循环[9]。在肝脏疾病和营养状况不佳的情况下，肝脏产生的纤连蛋白减少，相应的骨矿化及强度会受到影响。我们可以推测肝病患者纤维连接蛋白的不足可以导致骨质疏松，但目前还没有研究表明这两者之间存在明确的关系，因为不同个体的循环纤连蛋白水平存在较大差异，所以研究患者循环纤连蛋白水平与骨骼密度之间关系受到了限制。

3 胰岛素样生长因子1

胰岛素生长因子IGF-1存在于血液中，在人体内表演着重要的角色，由Rinderknecth等于1976年分离出[10]。研究表明，IGF-1在骨骼健康中起到很大的作用，它可以刺激细胞分化增殖，维持骨密度。在不存在IGF-1的成骨细胞中恢复IGF-1可使骨的结构和形态正常化，而在正常成骨细胞的情况下，将IGF-1增加3倍，则骨密度提高了18 %[11]。

IGF-1大部分是由肝脏产生的，随着年龄的增长，体内的IGF-1水平会逐渐降低[12]。而在各型肝病患者中，IGF-1的减少也是其典型特征之一。有学者[13]发现在患有2型糖尿病的绝经妇女中IGF-1的减少往往提示着患者有更高的骨质疏松性骨折的风险。但是，由于IGF系统的复杂性，它在增加骨吸收中的同时还参与葡萄糖代谢，目前仍没有以此为机制的治疗药物面世。

4 细胞因子的作用

肝脏本身会产生多种细胞因子，而患病的肝脏产生的细胞因子循环水平与正常不同，大多数这些细胞因子达骨骼后会影响骨骼的稳态。这里将讨论两种细胞因子系统。

4.1 RANKL/OPG

甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)是调节钙稳态的关键分子。在骨骼水平上，它能够刺激成骨细胞形成骨骼以及破骨细胞吸收骨骼。由于破骨细胞没有PTH受体，因此PTH对破骨细胞的作用是由成骨细胞对PTH的反应产生的其他分子介导的。最著名的细胞因子是核因子κ B受体活化因子配体(receptor activator of nuclear factor-κ B ligand，RANKL)和骨保护素(osteoprotegerin，OPG)。RANKL可以直接激活破骨细胞，从而导致骨吸收增加，OPG则充当诱骗受体，与RANKL结合，从而阻止了破骨细胞的激活。RANKL的增加或OPG的减少都会导致骨质破坏的增加。

酒精性肝病和慢性肝病患者在疾病早期阶段，RANKL升高而OPG正常。这说明这些患者骨吸收的增加，患者发生骨质疏松的风险增加。但是在晚期阶段，RANKL降低至正常，OPG增加，这种情况产生的可能原因是，由于RANKL是成骨细胞对PTH应答而产生的，因此RANKL降低至正常反映了成骨细胞功能的降低。另外，由于OPG通常被肝脏吸收，晚期肝功能下降，肝脏不能完全清除OPG，因此OPG会上升。此时RANKL/OPG虽然减小，但成骨细胞的功能降低，患者仍存在骨质丢失的趋势[14]。

4.2 IL-6

IL-6是由成骨细胞产生的，它可以直接作用在破骨细胞上，或者刺激成骨细胞产生RANKL，从而间接激活破骨细胞。有实验表明，抑制小鼠中的IL-6受体可阻断破骨细胞的吸收。肝脏中，IL-6水平在肝损后会上升，导致急性期反应和肝脏再生。IL-6水平的增加最终将导致破骨细胞的骨吸收的增加[15]。

5 性激素

正常的性激素水平能够维持骨骼的健康。尽管雌激素和雄激素对骨骼的影响不同，但两者都能促进骨的形成。雌激素可以通过诱导成骨细胞产生OPG、ERα减少骨量丢失、减慢成骨细胞加快破骨细胞凋亡等机制来调控骨的代谢。雄激素可以通过刺激成骨细胞、转化为雌激素或者调节其他因子如IL-6等途径来进一步参与骨的代谢。当性激素水平减低时，破骨细胞活性会增加[16-17]，促进骨质疏松的发生。

肝脏负责代谢性激素，并产生性激素结合球蛋白。在男性肝病患者中，雄激素尤其是睾酮水平会有所降低，性激素结合球蛋白变化会导致雌激素增多，但这些雌激素的生物学性能较弱，不能对成骨提供有效的帮助，此时破骨效应大于成骨，患者骨吸收增强，进而导致骨质疏松。而对于女性患者，更年期雌激素的缺乏是骨质疏松的重要因素，许多学者已对其机制进行了深入的研究，故在此不予讨论。目前可以通过补充性激素来治疗骨质疏松，考虑到口服会受到肝脏代谢影响，应采用透皮给药的方式。

6 胆红素

体外数据显示，胆红素可以抑制成骨细胞增殖，胆红素增加有可能会导致骨密度降低和骨折风险增加。不同类型的肝病患者胆红素水平会有所升高。一项研究表明，在无潜在肝病的绝经后妇女中，患骨质疏松的风险随胆红素水平的升高而增加[18]。另一项研究显示，原发性胆汁淤积性肝硬化的患者更容易发生骨质疏松[19]。Ruiz-Gaspa等[20]则发现，黄疸患者血清中未结合的胆红素能减少成骨细胞的分化，降低骨的矿化，参与成骨细胞诱导破骨细胞的过程，从而导致成骨不良的后果。因此，肝病患者尤其是胆汁淤积性肝病患者发生骨质疏松的可能性大大增加。不过值得一提的是，也有研究显示，生理范围内的胆红素水平能够促进成骨，抑制破骨。

7 维生素D代谢

维生素D3在肝脏中被羟基化为25D，然后肾脏形成活性代谢物维生素1,25D，进而增加了胃肠道中钙的吸收，促进骨的形成。维生素25D的减少反映了肝功能下降或营养不良。

在肝脏疾病中，患者往往胃纳差，从食物中摄取的维生素D减少；患者的胆汁产生异常，导致脂肪吸收减少，也会导致维生素D的异常摄取[21]。有学者研究，在非酒精性脂肪性肝病患者血清中的维生素D以及骨密度均低于正常人[22]。实际上，有92 %的肝病患者存在一定程度的维生素D缺乏症，进而影响钙的吸收，此时人体需要通过激活骨骼的破坏、吸收来保持血液中的钙水平，最终导致骨量丢失，发展为骨质疏松。

8 皮质类固醇

在治疗肝病中会使用许多药物，部分药物会干扰骨骼的重塑，其中最主要的是皮质类固醇。皮质类固醇可以抑制成骨细胞，减少骨的形成，并且能够干扰维生素D的代谢和钙的吸收[23]。因此，越来越多人意识到，接受任何皮质类固醇治疗的患者需要补充钙和维生素D。由于这只会抵消皮质类固醇对骨骼的某些影响，有学者建议对处于骨折发展中高风险并且将接受皮质类固醇治疗4～12周以上的患者，增加使用双膦酸盐来抵消皮质类固醇所带来的不良反应。

综上，肝脏疾病常常并发骨质疏松，各种因素参加导致了骨形成减少或骨吸收增加，进而增加骨折风险，其发病机制仍未明确，需要进一步的研究。肝病中的骨量丢失是重要的但被忽视的疾病，临床上在治疗肝病时往往容易忽略患者骨质疏松的可能。目前在对于那些长期患有慢性肝病的患者，因该警惕骨质疏松发生的可能，尽量做到早发现、早诊断、早治疗，从而提高患者的生活质量。