系统性红斑狼疮相关骨质疏松危险因素的研究进展

金迪 王玉伟 安颖 刘建忠 王小磊

1.潍坊医学院附属益都中心医院风湿免疫科，山东 青州 262500 2.潍坊医学院附属益都中心医院心内科，山东 青州 262500 3.潍坊护理职业学院，山东 青州 262500

近年来，研究发现SLE患者骨质疏松发病率升高[1]，SLE继发骨质疏松的传统危险因素有高龄、女性、绝经及低体重等[2]。1999年至2012年，英国Rees等[3]开展了一项大规模研究，研究发现SLE患者骨质疏松的发病率较普通人群增加2.53倍。近期一项Meta分析发现SLE的骨质疏松患病率为16 %[4]，SLE患者骨质疏松性骨折发生率是非SLE患者的1.78倍[5]。Tedeschi等[6]最近报道，在47 709例SLE中发现骨折风险增加3倍，除外糖皮质激素的影响后只降低部分患者骨折风险。

SLE患者容易合并骨质疏松，除传统危险因素的作用外，还有多个因素共同参与，本文将从SLE疾病相关炎症反应、代谢、内分泌、自身抗体、遗传因素以及药物影响来探讨SLE相关骨质疏松危险因素的研究进展。

1 疾病相关炎症反应

SLE的系统性炎症会增加骨吸收和减少骨形成，主要由IL-1、IL-6、IL-17和肿瘤坏死因子(TNF)-α介导的炎症反应可促进破骨细胞分化并抑制成骨细胞活性，从而导致骨量丢失[7-8]。于1999年，Teichmann等[9]开展了一项关于绝经前期女性SLE患者的研究，纳入研究对象均为近期诊断且未经治疗的患者，研究发现患者体内骨形成的指标——血清骨钙素水平减低，尿液中检测到骨吸收的代谢产物增多，提示SLE疾病本身会影响骨代谢。Petri[10]研究发现低C4水平能预测脊椎的骨量丢失，而低C4水平作为狼疮活动的一个重要指标，这提示系统性炎症在SLE患者骨质病变中的作用。Zhu等[11]开展一项研究，对125名中国女性SLE患者随访5年，研究发现随访期间患者髋部出现明显的骨量丢失，SLE的疾病活动度(SLEDAI评分)与SLE骨量丢失明显相关，也支持系统性炎症促进SLE骨量丢失的假说。

免疫系统异常激活改变成骨细胞和破骨细胞之间的平衡从而影响骨重建，导致骨质疏松。在骨质疏松发病中起主要作用的是骨代谢的信号传导途径护骨素(OPG)、核因子-κβ受体活化因子(RANK)、核因子-κβ 受体活化因子配体(RANKL) 分子及相关的信号传导通路组成的 OPG/RANKL /RANK系统，此信号传导通路参与调节破骨细胞的分化成熟，是成骨细胞与破骨细胞相互作用的重要途径。免疫调节功能紊乱以及T、B 细胞功能异常是SLE的重要特征，T、B 细胞功能异常导致OPG 和RANKL基因的表达异常可能是引起SLE患者骨量减少的原因之一[8]。

SLE血清中炎性因子能诱导并促进RANKL表达，RANK与受体RANKL结合后，促进破骨细胞前体细胞分化为成熟的破骨细胞，刺激破骨细胞活性，进而促进骨吸收。同时，TNF-α能够促进骨吸收及骨基质胶原合成，减弱成骨细胞对维生素D的转录反应性，抑制细胞外基质沉积并刺激基质金属蛋白酶的合成，从而降解有机骨质。另外，SLE患者体内氧化型低密度脂蛋白 (oxidized low-densitylipoprotein，Ox-LDL) 水平升高，Ox-LDL能够活化T细胞，诱导RANKL和TNF-α的升高，促进骨质疏松的发生。近年来研究发现，在SLE病情活动时，TNF、ox-LDL水平明显升高，激活T细胞可诱导RANKL和TNF-α升高，RANKL和TNF进一步促进破骨细胞分化和活性[12]。RANKL和OPG比值异常与低骨密度有关，最近一项关于SLE儿童的研究发现血清RANKL/OPG比值升高是导致骨量减少的危险因素[13]。

2 代谢因素

动脉粥样硬化和骨质疏松是SLE患者常见的合并症，尽管动脉粥样硬化和骨质疏松病理机制不同，但它们存在双向相关性：一方面，骨量减少的患者发生心血管事件危险增加，SLE患者骨密度减少是早期冠状动脉钙化的独立危险因素；另一方面，有心血管疾病的女性患者发生骨质疏松及骨折的风险也升高。

研究发现男性、绝经前和绝经后女性患者中均发现血清LDL和三酰甘油水平与腰椎和髋部的骨密度呈显著负相关[14]。血清LDL是动脉粥样硬化性疾病的传统危险因素，在动脉粥样硬化发生和发展的病程中发挥重要作用。动脉粥样硬化和骨质疏松具有潜在联系，血清LDL水平可能作为两者共同的危险因素。健康女性患者减少脂肪摄入、控制血清LDL水平可维持较高的骨密度[15]。之后，于2015年我国发表一项研究纳入119名未经治疗的女性SLE患者，并测定脊柱和髋部的骨密度，该研究也发现患者骨密度与血清LDL水平呈负相关[16]。此项研究认为未经治疗的女性SLE患者血清LDL水平越高，其脊柱和髋部的骨密度越低。

此外，SLE患者普遍存在维生素D缺乏，是引起SLE骨量丢失的重要代谢因素[17]。荷兰SLE患者的一项横断面研究发现血清25-羟基维生素D水平减低与脊柱骨密度低明显相关[18]。荷兰开展一项6年的前瞻性研究，纳入126例SLE患者，发现血清25-羟基维生素D水平减低是脊柱和髋关节的骨质疏松的独立危险因素[19]。SLE患者对紫外线不耐受，避免阳光照射并使用防晒霜[20]，进而会减少皮肤中维生素D的合成。深肤色的SLE患者黑色素较多，更大程度上阻碍紫外线吸收导致维生素D产生进一步减少。SLE患者中，非洲裔美国人比白种人血清维生素D水平低[21]。另外，SLE患者发生肾衰竭后会导致1,25-二羟基维生素D水平减低，有研究发现血清肌酐水平高与1,25-二羟基维生素D水平减低相关[22]。有高达60 %的SLE患者在病程中可能合并狼疮肾炎，甚至发生肾功能不全。严重的肾衰竭患者会出现继发性甲状旁腺功能亢进，进而促进破骨细胞增多、骨质溶解，也会出现血清1,25-二羟维生素D水平下降，影响肠道钙吸收，最终引起骨量丢失。此外，长期糖皮质激素治疗可以影响维生素D的代谢。近期一项研究纳入43名维生素D缺乏的SLE患者并随访12周，研究发现与安慰剂组相比，每天补充2 000～4 000 IU维生素D的患者骨转换指标无明显变化，此研究提示SLE患者额外补充维生素D对骨代谢的短期影响可能并不显著[23]。

3 内分泌因素

绝经是骨质疏松和脆性骨折的危险因素，性激素对骨质代谢有保护作用，绝经后SLE患者发生骨质疏松和相关骨折的风险增加[24]。与同性别、同年龄段健康人群相比，SLE患者雌激素水平较高，雄激素水平减低，脱氢表雄酮(DHEA)的水平也减低。而且，在SLE疾病活动时，DHEA较缓解期更低。随着年龄增加，大多数人DHEA水平逐渐减低会引起骨量丢失，这也是老年人发生骨质疏松的原因之一。SLE患者雄激素水平减低要比雌激素升高对骨代谢的作用更加明显，所以会出现骨量丢失甚至骨质疏松。绝经后SLE患者比绝经前更容易发生椎体压缩性骨折。Formiga 等[25]研究发现绝经前女性SLE患者骨量丢失与DHEA水平减低相关，这也为应用DHEA治疗SLE相关骨质疏松提供依据[26]。选择性雌激素受体激动剂如雷洛昔芬常用于绝经后SLE患者维持骨密度治疗。

4 自身抗体

Mok等[27]开展了一项关于中国绝经后女性SLE患者的横断面研究，发现抗Ro抗体阳性患者髋部骨量减低，抗Sm抗体阳性的患者髋部骨量相对较高，考虑其原因可能是抗Ro抗体阳性患者往往被建议在日常生活中避免日晒，从而导致骨量减少，该研究还发现抗dsDNA抗体与SLE骨质改变关系不大。另外，4 %的SLE患者体内检测到抗维生素D的自身抗体，但是它们的临床意义尚不清楚[28]。目前有关SLE患者自身抗体对骨代谢的研究较少，SLE骨质疏松与其他自身抗体之间的相关性仍需要深入研究。

5 遗传因素

研究已发现携带FOK-1 维生素D受体(VDR)ff基因型的SLE患者血清维生素D水平要高于携带FF基因型的患者[29]。2015年，荷兰Jacobs等[30]发现FOK-1 VDR ff基因型SLE患者脊椎骨密度要高于携带FF和Ff基因型。此外，我国也开展一项研究测量74例女性SLE患者腰椎、股骨上端的骨密度,并检测61例女性SLE患者的维生素D受体基因型，研究发现SLE患者骨质疏松的发病率较正常人群明显增高,但其骨质疏松的发生与维生素D受体基因型关系不明显[31]。

6 药物影响

糖皮质激素在SLE及其并发症的治疗中应用较普遍，对骨质的影响具有双面性：一方面，长期或大量使用糖皮质激素会促进骨质疏松发生或发展；另一方面，糖皮质激素又能抑制全身炎症反应对骨质的破坏作用。糖皮质激素治疗与骨量变化的纵向随访研究相对较少，有两项大型前瞻性研究发现SLE合并骨质疏松多见于泼尼松服用剂量达7.5 mg/d以上的患者，但是使用低剂量泼尼松治疗的患者与骨质减少相关性不大[19,32]。为探讨小剂量泼尼松与骨密度之间的关系，于2017年我国发表一项研究，为尽可能排除疾病活动对骨密度的影响，研究纳入长期服用小剂量激素的缓解期SLE患者。其结果发现与健康对照组相比，泼尼松≤7.5 mg/d者、泼尼松7.5～10 mg/d者骨密度均减低，研究认为即使泼尼松≤7.5 mg/d长期服用也会导致骨密度明显减低，提示长期服用激素对骨密度可能并无安全剂量[33]。

疾病活动会促进SLE患者骨量丢失，免疫抑制药物治疗尤为重要。一方面，免疫抑制药物能够减少疾病活动；另一方面，对于反复发作、慢性活动期需频繁或长期应用糖皮质激素的患者来说，免疫抑制药物的应用有助于减少糖皮质激素治疗的剂量和使用时间[2]。免疫抑制剂的对骨质疏松的影响存在争议，免疫抑制剂的使用通常表明患者存在病情活动或病情较严重，很难清楚地确定其对骨骼的作用。此外，Cramarossa等[1]开展的一项大规模横断面研究未能发现免疫抑制剂的使用与骨密度之间的相关性。

羟氯喹治疗SLE对骨质的影响尚不统一。有研究认为羟氯喹通过抑制25-羟基维生素D向1,25-双羟维生素D转化，从而干扰骨代谢[34]，另有研究却认为羟氯喹是保护因素[2]。研究报道环孢素可能通过多个途径影响骨代谢，环孢素和他克莫司等钙调酶抑制剂可能导致维生素D抵抗而影响维生素D的正常生理代谢[35]。环磷酰胺导致骨质疏松的机制可能与细胞DNA的变性与破坏，蛋白质的合成代谢减少，导致骨细胞形成减少，部分骨基质合成异常有关；另外，环磷酰胺与卵巢功能不全有关，可引起绝经时间提前，间接影响骨代谢[36]。服用吗替麦考酚酯的SLE患者与未服用此药患者比较，两组血清RANKL水平相近，但服用吗替麦考酚酯组破骨细胞数量下降[37]，其临床意义尚不清楚。

7 总结

SLE治疗主要是抑制疾病活动、防治器官损害。但是，随着SLE患者骨质疏松及骨折风险增加，我们应将骨健康也作为SLE治疗的一个目标。治疗的主要方面是控制病情活动，抑制免疫炎症反应。骨骼和免疫系统由共同的细胞因子及受体、信号分子和转录因子等调节，免疫功能紊乱影响骨重建进而导致骨质疏松。另外，动脉粥样硬化和骨质疏松存在双向相关性，血脂代谢对骨代谢的影响机制需深入研究。SLE患者疾病活动度对血清维生素D水平的影响以及抗维生素D的自身抗体对代谢的抑制作用仍需进一步研究。绝经与SLE多种合并症有关，包括动脉粥样硬化和骨质疏松，提示性激素在其中发挥作用，选择性雌激素受体激动剂可能成为潜在的防治SLE绝经女性骨质疏松的重要药物。FOK-1维生素D受体基因多态性可能与SLE患者合并骨质疏松有关，进一步研究有较高的临床价值，如通过检测基因分型可对特定人群进行针对性预防和定期评估。各种免疫抑制剂对SLE患者骨代谢的作用仍需进一步明确，制定治疗方案需兼顾SLE病情活动及骨代谢情况，防治SLE骨质疏松的药物也将成为今后的研究热点。