早期子宫内膜癌和子宫内膜非典型增生患者保留生育功能治疗后的助孕策略研究进展*

范 源，田 莉，王建六

(1.北京大学人民医院妇科，北京 100044;2.北京大学人民医院计划生育与生殖医学科，北京 100044)

子宫内膜癌(endometrial cancer,EC)是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率逐渐上升且有年轻化趋势。子宫内膜非典型增生(atypical endometrial hyperplasia,AEH)是子宫内膜癌前病变，进展为癌的风险为15%～28%[1]。其中年轻患者约占1%～15%，大多是早期子宫内膜样腺癌，往往同时合并多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、肥胖、慢性无排卵等影响生育的疾病，而高达70%的育龄期患者确诊时仍未生育[2]。近年来越来越多有生育要求的EC和AEH患者选择保留生育功能的非手术治疗方式，即大剂量孕激素保守治疗，希望在病变缓解后实现生育。本文将围绕近年来的临床研究，分析EC和AEH患者保留生育功能治疗(简称保育治疗)后合适的妊娠时机及助孕方式，探讨适合此类患者安全有效的助孕策略，以期提高此类患者保育治疗后的妊娠成功率。

1 保育治疗的生育力评估及助孕原则

保育治疗的目的是为年轻患者提供生育机会，并非肿瘤根治方法，因此生育力评估应和病情评估同时贯穿保育治疗始终。在启动保育治疗前，应充分评估内膜癌患者的生育力，首先需明确患者的卵巢储备功能，子宫及输卵管状况，包括基础促性腺激素、抗缪勒氏管激素测定，盆腔超声检查，窦卵泡计数；其次需明确患者的合并症，尤其是肥胖、糖尿病、高血压、甲功异常、免疫疾病等影响生育的疾病，评价患者的糖脂代谢及胰岛素代谢状况；最后需结合年龄评估患者完成保育治疗后成功妊娠的可能性，从而个体化指导合适的保育治疗方式及维持治疗手段。对于生育力低下者，需要向患者解释保育治疗失败风险及病变缓解后无法获得妊娠的可能。同时需进行相应的遗传学咨询及筛查，建议对内膜病灶进行基因检测及雌激素受体、孕激素受体和Lynch综合征相关的免疫组化检测，除外生育相关禁忌证；疾病进展风险较低的亚组包括pole-突变型、p53野生型/非特异性分子特征(NSMP)和MMR缺失型内膜癌可能更加适合保育治疗[3]。孕激素受体阴性患者对孕激素治疗反应不佳，预后较差[4]；关于Lynch综合征患者选择保育治疗的安全性及其管理要点尚未达成共识，这些患者往往需要更加仔细的咨询和更为严密的监测。在保育治疗过程中，应动态评估权衡患者的生育机会与病变进展及复发风险，NCCN(National Comprehensive Cancer Network)指南推荐对于治疗6～12个月后内膜病变仍存在或在治疗过程中出现疾病进展者，应终止保育治疗，尽快手术[5]。

保育治疗达完全缓解的患者应尽快行孕前检查，根据不同情况实施个体化助孕方案。无男性因素、输卵管性因素、卵巢性因素或其他因素导致不孕的患者，建议予监测排卵，必要时来曲唑诱导排卵，指导性生活，期待1～3个月，如未孕，建议采用辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)助孕。也可放宽指征，直接采用ART助孕以缩短肿瘤患者药物治疗结束后至妊娠的时间，降低复发率。对于存在影响生育的合并症或明确导致不孕因素者，建议直接采用ART助孕。具备人工授精(intrauterine insemination,IUI)指征者，进行IUI助孕；如IUI后未孕或合并体外受精(in vitro fertilization,IVF)指征，建议给予促排卵治疗，根据精液情况行体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET)或卵细胞质内单精子注射(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)实施受精、胚胎移植。

2 保育治疗后的妊娠策略

2.1 妊娠时机 保育治疗是为生育年龄的患者提供安全的时间窗实现妊娠和生育，因此选择合适的妊娠时机非常关键。孕激素早在治疗开始10周后就会对子宫内膜细胞产生影响，大多数研究认为在评估子宫内膜增生反应前至少需要药物治疗3个月[6]，在达到病理学上完全缓解后，对于有生育要求的女性，应鼓励尽快妊娠以避免肿瘤复发。研究发现，有高达50%以上的复发率，且复发概率随着时间推移而增加，复发的中位时间为12～14个月，但足月分娩后的复发则较少见(13.6%)[7]。我国专家共识提出，孕激素保育治疗过程中两次内膜活检阴性后可准予妊娠[4]，以减少疾病复发风险，但对于有强烈生育愿望的高龄患者(>40岁)，若为AEH或分化好、无复发的EC，可在第一次达到完全缓解后即开始准备妊娠，以避免年龄增长所致生育力的丧失，增加妊娠机会。

2.2 妊娠方式及结局 无不孕症病史的患者可考虑自然受孕，但无法确定何时能成功妊娠，同时面临孕前疾病复发的风险，并且这些患者往往存在各种可能导致不孕的因素，即肥胖、PCOS、子宫内膜薄，以及年龄增长导致的生育力迅速下降[8]，因此及时转诊至生殖内分泌专家对缩短受孕时间至关重要[9]。现有研究表明，此类患者的妊娠率和活产率均较低。Li等[10]的meta分析中，病变完全缓解后的妊娠率为26.8%，活产率为20.5%。Gallos等[11]报道的AEH和EC患者的活产率分别为26.3%和28%，其中ART后的受孕率高于自然妊娠(39.4% vs 14.9%)。多项研究均发现，相比于自然受孕，进行ART者妊娠结局更好[10,12]。Kim等[13]研究中，IVF的中位移植时间在孕激素治疗完成后2个月，每次胚胎移植的妊娠率为26.5%，活产率为14.3%，累积妊娠率为50%(11/22)，故ART的实施不仅增加了受孕机会，同时缩短了受孕时间，相应地降低了肿瘤复发几率。另一方面，尽快选择ART助孕，使患者完成生育后有机会更早接受全面分期手术，整体获益明确。

3 保育治疗后的助孕方式

3.1 促排卵方式

3.1.1 来曲唑促排卵 EC是雌激素依赖性肿瘤，应在促排卵过程中尽量控制雌激素水平的峰值。Azim等[14]建议采用来曲唑联合促性腺激素的卵巢刺激方案，研究结果表明与标准刺激周期相比，该方案的雌激素水平较低，对子宫内膜提供了进一步保护作用。来曲唑是一种强效、高选择性第三代芳香化酶抑制剂，竞争性抑制体内芳香化酶活性，阻断雄激素转化为雌激素，从而使体内雌二醇、雌酮、硫酸雌酮水平下降75%～95%，已应用于乳腺癌和子宫内膜癌患者[15]。此外，来曲唑在促排卵过程中不作用于雌激素受体。卵泡生长和雌激素水平升高可通过负反馈方式抑制卵泡刺激素的分泌，抑制非优势卵泡生长并诱导单卵泡发育，尤其适用于合并PCOS患者[16]。多项研究表明，与标准IVF相比，使用来曲唑联合Gn的促排卵方案既可减少子宫内膜的雌激素暴露，又不影响卵母细胞质量、受精率和获胚数[17]。此外，在冻融胚胎移植期间，采用来曲唑诱导排卵，可降低整个移植周期的雌激素水平，降低子宫内膜癌复发风险。由此可见，来曲唑作用下的低雌二醇水平在用于雌激素依赖性肿瘤患者的辅助生殖方面独具优势。

3.1.2 超长方案促排卵 另有学者推荐应用GnRH-a超长方案促排卵，因为GnRH激动剂通过对垂体的降调节，降低垂体激素及卵巢激素的水平，对子宫内膜增生有抑制作用，可用于EC和AEH的保守治疗，同时较长时间的激素抑制可以降低保育治疗中使用的大剂量药物蓄积对子代的潜在影响[18]，但在超促排卵过程中，雌激素的峰值浓度甚至可达到5000pg/mL以上，短暂的雌激素水平升高对子宫内膜病变复发的影响尚无定论。

3.1.3 黄体期/高孕激素下促排卵 近年来发展的黄体期促排卵[19]、高孕激素下促排卵[20]方案为女性的助孕治疗提供了更多的选择。黄体期促排卵即在黄体期的高孕酮状态下进行超促排卵，由此发展的高孕激素下促排卵，即在卵泡期促排卵的同时添加孕激素，既能有效抑制LH峰出现，控制提早排卵，同时又能对子宫内膜产生一定的孕激素保护效应，不仅适用于卵巢功能低下、高龄女性的促排卵，同样适用于保育治疗后的患者，有待于临床的进一步研究证实。

3.1.4 LNG-IUS 为了减少子宫内膜的雌激素暴露，Juretzka等[21]建议促排卵的同时使用左炔诺孕酮宫内缓释系统(曼月乐)(levonorgestrel-releasing intrauterine system,LNG-IUS)保护子宫内膜。作为保守治疗的选择之一，曼月乐以20μg/d恒定剂量持续性释放左炔诺孕酮，使子宫内膜局部药物浓度达血循环药物浓度的1000倍，抑制子宫内膜增殖，从而起到保护子宫内膜的作用，同时不影响卵子和胚胎的质量，妊娠率和活产率也同对照组无明显差异[22]。Adeleye等[22]研究还发现，促排卵时使用曼月乐可降低促排卵过程中的雌激素峰值水平[(3289.0±1589.14)pg/mL vs (2600.69±1266.18)pg/mL]，对于病变缓解的子宫内膜具有保护效力。

3.2 助孕难点

3.2.1 子宫内膜容受性 在保育治疗期间，需每3个月左右进行子宫内膜活检明确病变情况，频繁的宫腔操作尤其是诊断性刮宫会对子宫内膜造成机械性损伤，引起子宫内膜基底层破坏，导致子宫内膜炎、宫腔粘连和内膜变薄，损害子宫内膜容受性，这也是影响保育治疗后实现妊娠的关键因素之一。研究表明，保育治疗后的患者在助孕周期中的内膜厚度较对照组薄，内膜薄于0.8cm的比例更高，内膜反应也更差[23]。研究中有患者在促排周期的雌激素水平增加后，内膜较前明显增厚且成功妊娠，提示尽管保育治疗后的内膜反应较差，在适当增加雌激素浓度后，依然有机会改善内膜的增长状态。在保育治疗期间，建议在宫腔镜下进行内膜活检，尽量减少诊断性刮宫，减轻对内膜的损伤。此外，可联合使用中医治疗健脾、益肾及针灸协助改善子宫内膜状态。有待于更多研究探究改善此类患者子宫内膜容受性的有效方式。

3.2.2 肥胖 AEH和EC患者多合并肥胖，同时BMI和肥胖与EC的发病和预后密切相关[24]。研究表明，肥胖的EC患者保守治疗时限长，完全缓解率更低，复发率更高，妊娠率更低(48% vs 13%)[10]。不仅如此，肥胖患者妊娠风险增加，自然流产率、早产率均增高[25]。因此，减重对EC的治疗及保育治疗后的妊娠意义重大。改善生活方式干预是超重和肥胖患者的首选，同时可以调节自身内分泌，改善胰岛素抵抗，增加妊娠成功率[26]。

3.2.3 高龄 我国专家共识中将EC保留生育患者的年龄放宽至≤40～45岁[4]，加上“二孩”政策的开放，使得有生育意愿的内膜癌患者中不乏高龄患者(>35岁)，此类患者治疗后虽可获得完全缓解，但妊娠难度明显增加。年龄作为影响生育力与妊娠结局的独立因素，同时也是影响ART成功率的独立因素。因此保育治疗获得完全缓解后，尽快根据患者的生育力评估情况给予合适的助孕策略以提高妊娠成功率。近年来采用来曲唑微刺激方案、黄体期促排卵、高孕激素下促排卵方案的实施不仅为高龄女性的助孕治疗提供了更多的选择与帮助[20]，同样适用于保育治疗后的患者。

3.2.4 “二孩”生育计划 当前社会，随着“二孩”政策的推动，越来越多的妇女计划生育多于一个孩子，这也对保育治疗以及后期手术治疗的时机确定带来了新的挑战。尽管NCCN指南建议完成生育的EC患者尽快进行规范的分期手术，对于一胎分娩完成的患者，若考虑继续保留生育能力，有继续妊娠愿望的，则应结合分娩后半年子宫内膜活检病理结果制定下一步的诊疗计划。若内膜活检阴性，可在严密监测下继续保守治疗，予后半周期口服孕激素或放置LNG-IUS维持治疗保护子宫内膜。Chae等[7]研究表明，内膜癌保育治疗成功妊娠后的中位无病生存期为26个月(20～38个月)。维持治疗期间需每半年进行内膜活检除外复发，待再次分娩后完成分期手术。若内膜活检考虑疾病复发，则应结合患者复发情况及生育力评估结果决定能否继续保守治疗。

4 保育治疗后妊娠相关安全性分析

4.1 ART用药对子宫内膜病变的影响 ART期间尤其是控制性超促排卵时，为获取更多的成熟卵泡，超生理的促性腺激素水平会导致子宫内膜的高雌激素环境和内膜分泌功能的改变，这样是否增加肿瘤的复发风险仍存争议。目前的诸多研究表明，ART用药与EC进展或复发的风险无相关性，Park等[27]报道了EC保育治疗后自然妊娠的患者肿瘤复发率为23.1%～71.4%。Kim等[13]的研究表明在8个月的中位随访时间(6～60个月)内，通过IVF获得妊娠的患者肿瘤复发率为27.4%(6/11)。此外，研究发现保育治疗后子宫内膜病变的复发率随IVF助孕次数的增加及随访时间的延长而升高[28]，因此在助孕过程中，仍应特别注意子宫内膜的监测和保护，以防止内源性雌激素持续升高促进疾病复发，如促排卵时间较长或次数较多，推荐在胚胎移植前再次进行子宫内膜活检明确内膜状况，及时发现病变复发，及时终止保育治疗，进行根治手术。

4.2 妊娠对子宫内膜病变的影响 妊娠期间大剂量的激素作用并不会促进子宫内膜病变的进展，反而类似于一种高效孕激素的保护手段[29]。原因可能为妊娠后胎盘持续分泌的高水平孕激素，使子宫内膜蜕膜化，分娩过程及产褥期蜕膜化的子宫内膜完全剥脱，相当于彻底清官，这在一定程度上对子宫内膜病变起到治疗的效果。妊娠对于子宫内膜病变患者的预后同样有着积极的影响，Park等[30]报道了EC保守治疗后的妊娠组和非妊娠组的肿瘤复发率分别为20.5%和36.6%。Chae等[7]研究也表明，妊娠组的复发率低于非妊娠组，并且有更长的无病间期。因妊娠本身会增加内源性孕激素的作用时间，从而降低EC的复发。另一方面妊娠停止了PCOS等引起的无规律排卵在肥胖人群中雌激素暴露的恶性循环。尽管如此，妊娠期间仍应继续定期肿瘤随访，随访间隔维持6个月。

综上所述，对于具有生育意愿的EC和AEH患者，生育力评估应和病情评估同时贯穿保育治疗始终，在病变获得完全缓解后选择合适的受孕方式，可酌情放宽指征，尽快至生殖中心接受ART助孕，需同时考虑患者子宫内膜状况、年龄及BMI和生育意愿等因素制定个体化助孕措施及生育计划，推荐使用来曲唑联合促性腺激素的促排卵方案，降低助孕过程中雌激素水平，预防子宫内膜癌复发，助孕过程中持续严密监测，保证患者治疗安全的前提下改善患者的生育结局。