特发性肺纤维化的发病机制与临床治疗研究进展

胡江杉，李 佳，杨俊姝 (.湖北中医药大学针灸骨伤学院，湖北 武汉 43006；.湖北中医药大学第一临床学院，湖北 武汉 430065)

特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种病因未明的以弥漫性肺泡炎、肺泡结构紊乱、肺纤维化为主要病理特征的慢性炎性反应性间质性疾病。临床表现为早期急性下呼吸道感染，导致肺动脉高压、进行性呼吸困难，最终多因呼吸衰竭而死亡[1-2]。特发性肺纤维化发病率逐年升高，发病原因不明，病理机制复杂，其发病机制目前比较公认的有慢性炎性反应和细胞因子学说。多种信号通路相互交错关联，至今没有确切有效的治疗手段[3-4]。近年来，随着对IPF研究的不断深入，其发病机制和临床治疗取得了一定的进展和突破。吡非尼酮、尼达尼布、N-乙酰半胱氨酸、糖皮质激素等广泛用于临床，肺移植也可挽救IPF患者生命。本文就近年来关于IPF发病机制和临床治疗研究进展的文献进行综述，以期为临床治疗IPF提供依据。

1 发病机制

1.1慢性炎性反应：传统观点认为，慢性炎性反应是特发性肺纤维化的主要发病机制[5]。特发性肺纤维化是由不明致病因子引起的一种慢性炎性反应，最终导致持续性的肺损伤和肺纤维化[6]，并认为IPF发病初期，通过以抗炎为主的积极有效治疗，可以阻止疾病的进一步恶化，甚至逆转肺纤维化的进程。肺纤维化早期，受损的肺组织中有巨噬细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞等多种炎性细胞浸润，进而通过其信号转导通路产生一系列变化[7]。巨噬细胞和中性粒细胞可产生大量促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)和干扰素-γ(Interferon-γ,IFN-γ),上述细胞因子可以介导纤维增生，并进一步活化炎性细胞，从而形成一系列连锁反应，产生级联放大效应。持续的炎性反应可以促使局部成纤维细胞迁移和过度增殖，加速成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，促使纤维母细胞的扩增，并能引起细胞外基质(extracellular matrix，ECM)在肺间质中的异常沉积等[8-9]，进而导致肺间质细胞的重组，引发肺组织纤维化。

1.2细胞因子学说：细胞因子是指一类能在细胞间相互传递信息、并且具有免疫调节功能的蛋白质和小分子多肽。众多细胞因子间相互交叉、相互影响、相互作用，进而形成复杂多变而协调有序的网络状结构。多数学者认为，细胞因子及其信号转导通路在特发性肺纤维化的发病过程中能发挥调控作用，担任着重要的角色[10]。①转化生长因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β)是一类能够发挥多重效应的细胞因子，具有促纤维化效应，且能刺激成纤维细胞，促使其合成细胞质基质，并可以抑制新合成基质蛋白的酶解，抑制肺泡上皮细胞增殖分化，促进炎性细胞的表达，促血管生成等。总之，TGF-β在特发性肺纤维化的炎性、损伤和修复过程中发挥着关键性作用[11]。②结缔组织生长因子(Connective tissue growth factor，CTGF)是近年来研究发现与肺组织的促纤维化密切相关的一类生长因子，其对肺组织纤维化的作用比较单一，主要在瘫痪形成、损伤修复及病理状态下，发挥一定的效应[12]。CTGF所介导的TGF-β促纤维化作用，仅仅局限于结缔组织中，也只在间质细胞中有所表达。③白细胞介素(Interleukin，IL)的结构和功能较为复杂，研究显示，IL是由多种细胞产生，并能反作用于多种细胞的一类细胞因子，能够参与肺组织中免疫细胞的成熟、活化、增殖和免疫调节等过程，并且发挥着重要作用[13]。④肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)是一类由巨噬细胞所产生、分化的细胞因子，可以通过调节激酶-特异丝裂原活化蛋白激酶途径，进而增加肺组织中TGF-β的表达含量，促进肺组织纤维化的发展，有学者认为，TNF-α在肺组织中的表达含量水平可以作为判断肺纤维化病变进程的一个重要参考依据[14]。⑤层黏膜蛋白(Laminin，LN)是广泛存在于细胞基底膜基质中的一类细胞因子。研究显示，LN能够参与细胞的黏着、生长与分化过程，并能吸引、黏附肺上皮细胞、成纤维细胞以及炎性细胞，还可刺激巨噬细胞和T淋巴细胞分泌淋巴因子，进而促进成纤维细胞和上皮细胞胶原的合成，减缓IPF的发病进程[15]。

2 临床治疗

2.1吡非尼酮：吡非尼酮作为现今唯一批准用于治疗IPF的临床药物，是一种口服、广谱、抗纤维化的小分子化合物，具有抗炎和抗氧化的多效性，可抑制活性氧的产生，但其具体作用机制尚不明确[16]。在肺损伤的同时进行吡非尼酮干预，可以明显改善肺组织的炎性反应，降低IPF患者肺组织中羟脯氨酸的表达含量。大量研究证明，吡非尼酮可抑制TGF-β的基因表达，还可以减少TNF-α的生成，阻止TNF-α启动后续的组织修复和纤维化过程，抑制TNF-α诱导的炎性反应、组织的损伤和坏死的过程。此外，吡非尼酮能降低IPF患者碱性成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子(PDGF)等细胞因子的表达，减少细胞外基质的沉积，刺激的肺成纤维细胞的有丝分裂，阻止成纤维细胞增殖，使胶原蛋白Ⅰ和Ⅲ表达下降，抑制胶原合成并促进胶原降解，防止和逆转纤维化和瘢痕的形成，有效延缓IPF的疾病进展，但具体作用靶点尚不明确[17-19]。

2.2尼达尼布：尼达尼布作为一种给特发性肺纤维化患者带来希望的新药，已得到国内外多个指南或共识的认可和推荐。研究表明，尼达尼布是一种可作用于多种酪氨酸激酶的细胞内抑制剂，其作用部位在于成纤维细胞生长因子受体、血管内皮生长因子受体和PDGF受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，并与之进行竞争性结合，阻断IPF发病机制中至关重要的成纤维细胞的增殖、迁移和转化的细胞内信号传递，进而起到缓解IPF患者临床症状的目的，减轻肺纤维化程度[20-21]。在特发性肺纤维化的动物模型中[22]，尼达尼布能够发挥有效的抗炎和抗纤维化作用，可以减缓肺功能下降速度，该药物还能抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖、迁移和转化的过程，从而缓解疾病进展。有研究显示[23]，尼达尼布可有效缓解IPF患者的临床症状，阻止疾病的进一步恶化。其预防性给药，还可用于IPF患者急性加重期的治疗，减慢IPF的进程，并且未见明显增加心血管或出血等相关并发症的风险，不良反应较少，多数患者均可耐受。

2.3N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)属于内源性抗氧化谷胱甘肽(GSH)的前体，是一种左旋精氨酸的天然衍生物。有报道显示，N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用[24]，NAC进入体内后可迅速脱去乙酰，并转化为谷胱甘肽，进而提高肺组织中谷胱甘肽的含量，对细胞内的谷胱甘肽进行补充，达到增强其抗氧化功能的目的，抑制肺组织中成纤维细胞和淋巴细胞的增殖与分化，减少炎性介质的产生，抑制胶原合成，从而实现减慢肺纤维化疾病进展速度的作用。相关研究表明[25]，长期服用NAC可有效缓解IPF患者的临床症状，抑制IPF患者肺组织中肺泡上皮细胞向肌成纤维细胞的转化，提高动脉血氧分压，改善肺功能，临床运用广泛，疗效显著，安全可靠，但其治疗IPF的作用机制尚不明确，单独使用NAC治疗特发性肺纤维化，对IPF患者的临床症状及病理学指标无明显改善，临床效果不甚满意[26]。

2.4糖皮质激素：特发性肺纤维化曾长期被认为是一种慢性炎性反应，糖皮质激素具有较强大的抗炎及免疫抑制作用，也一直作为治疗IPF的首选药物，在临床运用已有超过50年的历史，是传统治疗肺纤维化的主要药物，已被大多数患者所认可和接受[27]。近年来，随着越来越多的随机对照试验的开展，结果显示，IPF患者接受糖皮质激素治疗后3～6个月，虽然患者肺功能相关指标有所改善，但患者生存率并没有明显提高。类固醇激素对IPF的治疗作用有限，由于缺乏其他有效的治疗措施，糖皮质激素在临床的大量应用也相对合理。大量研究证实，糖皮质激素联合N-乙酰半胱氨酸或细胞毒药物，可以减少IPF患者支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞含量，明显改善患者呼吸困难的症状，并能提高患者氧分压。糖皮质激素联合用药对特发性肺纤维化有一定的治疗作用，但是长期使用糖皮质激素和免疫抑制剂，能给患者带来较大的副作用和不良反应，明显降低病人的生活质量，严重危害IPF患者的生命健康[28-29]。尽管如此，许多医生仍旧建议口服小剂量糖皮质激素，或糖皮质激素与其他药物联合使用，治疗不能确定活动性且无激素禁忌证的IPF患者。

2.5肺移植：对于病情迅速恶化、肺功能严重受损、现有药物治疗效果较差、日常生活较为困难、且预期寿命只有1～2年，而无其他重要脏器衰竭的IPF患者，可考虑进行肺移植。IPF是一种不可逆性、并能快速进展性的疾病，肺移植可有效延长患者生存期[30]。在IPF患者中，双肺移植比单肺移植效果更好，移植存活率更高。肺移植手术作为有效延长生命的唯一方式，费用昂贵，风险较高，且肺移植术后患者整体生存率较低，并发症较较多且复杂，临床实施和运用较为困难。

3 小结

特发性肺纤维化是一种进展缓慢，但病死率极高的肺部疾病，肺纤维化发病率呈逐年上升的趋势，发病原因不明，病理机制复杂，多种信号通路相互交错关联，目前较为公认的有慢性炎性反应和细胞因子学说。IFP是一种纤维增生性疾病，肺泡上皮细胞慢性损伤和异常的组织修复，导致成纤维细胞灶的形成。成纤维细胞灶主要由成纤维细胞和肌成纤维细胞组成，肌成纤维细胞是成纤维细胞的活化形式，可引起基底膜中断，促进上皮细胞凋亡，并能阻止随后的再上皮化发生，同时导致细胞外基质的过度沉积，造成肺纤维化、肺结构破坏及肺功能丧失。在肺纤维化疾病产生发展的过程中，受损的肺泡上皮细胞进入衰老相关的分泌表型状态，产生并释放大量的生长因子和细胞因子，其中包括血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、肿瘤坏死因子-α、内皮素-1、前列腺素、凝血因子等，进而刺激炎性细胞，如巨噬细胞和中性粒细胞的聚集、活化，产生一系列的连锁反应，使局部成纤维细胞迁移、过度增殖，最终导致成纤维细胞向肌成纤维细胞转化[31]。

现代医学对于防治特发性肺纤维化，尚且缺乏有效的方法和药物，至今没有确切有效的治疗手段。近年来，已有相关药物用于临床，可明显缓解特发性肺纤维化的病程进展，改善IPF患者的临床症状，提高患者生活质量。吡非尼酮是目前认为临床效果最佳的抗纤维化药物，具有抗炎、抗纤维化、抗增生、抑制TGF-β及胶原合成的作用，且在临床试验中取得明确的治疗效果，值得在临床推广和运用。尼达尼布具有有效的抗纤维化和抗炎作用，并能抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞的增殖、迁移和转化，该药物可减缓肺功能下降速度，从而缓解疾病进程。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化和清除自由基的作用，可抑制肺成纤维细胞和淋巴细胞的过度增殖和分化，减少炎性介质的产生，抑制胶原的合成，从而在肺纤维化疾病中起到预防疾病进展的作用。糖皮质激素是传统治疗肺纤维化的主要药物，小剂量糖皮质激素口服治疗或与其他药物联合治疗，对IPF的治疗也有一定的疗效，但由于糖皮质激素的副作用明显，不建议在临床大量使用。除肺移植外，现有的药物和治疗手段仅仅能缓解IPF的症状，延缓病情的进展，不能从根本上逆转病情，或者治愈疾病。多数针对IPF治疗药物的研究都没能取得令人满意的效果，其原因可能在于对IPF的发病机制尚未解释清楚，对IPF发病过程中的核心环节或靶点问题没有充分的理解[32]，因此，开展多种药物、多靶点、随机对照的联合试验，以期寻找减慢甚至逆转IPF疾病进程的新方法，为IPF患者提供有效的治疗。