从“郁-热-毒”论丹栀逍遥散对乳腺癌炎-癌转化的影响

安思文，李 然，刘立萍

（辽宁中医药大学中医学院，沈阳 110032）

乳腺癌作为一种女性多发的恶性肿瘤，严重威胁女性患者的生命和生存质量[1]。乳腺癌属于中医“乳石痈”“乳岩”等范畴，乳岩的发生与情志抑郁相关，情志抑郁亦是乳腺癌发生的基本病因。所愿不遂、忧思郁怒致肝脾两伤，肝气郁滞，气郁日久化火成毒，以致热毒壅盛成乳岩。丹栀逍遥散（《内科摘要》）为疏肝理脾、清热解毒的代表方剂[2]，可以有效防治乳腺癌。从郁-热-毒角度进一步探讨丹栀逍遥散对乳腺癌患者炎-癌转化的影响具有重要的临床意义。

1 郁-热-毒致病之机

明·孙一奎《医旨绪余·气郁胁痛论》曰：“惟不能恬澹虚无而合乎天和，是以七情一有不遂则生郁，郁久则生火，壅遏经隧，充塞清道，而痛作矣。”[3]清·黄元御《四圣心源·卷五杂病解上》曰：“肝气不达，郁而生热，传于脾土。”清·叶天士《临证指南医案》曰：“郁则气滞，气滞久则必化热。”《傅青主女科》曰：“夫肝属木，其中有火，舒则通畅，郁则不扬。”《成方便读》曰：“毒者，即火邪之盛也。”在历代古籍中明确记载了郁、热、毒之间的关系，情志不舒，忧思郁怒，肝脾两伤，肝气郁滞，郁久化热，火盛为毒，百病丛生。

2 郁-热-毒是乳腺癌发展的重要病因病机

中医学认为，肿瘤属于“积”的范畴。肿瘤生于人体内，如石头般坚硬，形状不规则的称为岩（癌）[4]，癌病的总病机可以由痰、瘀、虚、郁、毒等来概括[5]。癌病发生的开始，也是郁到达极点的时候，正为积聚、癥瘕初成之时[6]。肝主疏泄，喜条达而恶郁滞，而乳腺癌多发于忧郁积忿的中年女性。女性每因在强烈压力刺激或遇负面情绪时，机体超出能够承受的生理调节范围，导致情志过极，气机运化不利，使热不得外散，郁而化热，热久邪毒客于机体导致疾病发展迅速，癌病就此产生，因而造成机体内部环境恶化。乳腺癌的发生离不开“郁”，肝郁气滞是乳腺癌患者常常并有的临床表现。脾主运化，若脾失健运，中焦气机升降失司，痰湿、瘀血及热毒等病理产物在体内产生，日久蕴结为癌毒，癌毒一旦在体内滋生，则癌毒、痰瘀、热毒搏结形成肿块壅滞于乳房形成乳癌，瘤体疯狂夺取精微物质以自养，以致瘤体迅速生长。热毒是影响肿瘤发生发展的关键因素[7]，癌必夹毒而伤人，而毒作为病理产物始终贯穿乳腺癌发生发展的过程中[8]。乳腺癌的发病因于情志内郁，多责之于肝脾。脾在志为思，思虑过度或所思不遂，影响气机。肝木克脾土，脾胃失和；肝气郁结，气郁在里，肝郁而化火，癌毒内生，以致热毒凝于乳络，影响乳腺癌发生和发展。

张景岳提出“因郁而病”“因病而郁”的观点。其在《景岳全书·论情志三郁证治》中写道：“凡五气之郁，则诸病皆有，此因病而郁也。至若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”《外科正宗》曰：“夫乳病者，乳房阳明胃经所司，乳头厥阴肝经所属。”情志失调作为肿瘤发生的重要病因，在乳腺癌发病中占据重要地位。情志所伤，郁而成积，致癌瘤形成。肝主情志，若情志失调，则肝郁气滞，气机紊乱，郁久生热，热盛成毒，病从内生。中医药防治乳腺癌当重视疏肝理脾，以做到“肝脾同治”，疏肝则脾安，脾主运化功能正常，气血津液运化有常，热毒等病理产物得以消除，乳腺癌的发病率下降，患者生存期得到有效延长。

3 郁-热-毒是炎-癌转化的关键影响因素

肿瘤微环境是指围绕并营养肿瘤细胞的各种基质细胞（巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、内皮细胞、肥大细胞等）、细胞外基质和血管系统等共同构成不同于整体“大环境”的“小环境”，是调节肿瘤潜能的重要“土壤”[9]，是肿瘤赖以生存的基石，它参与了不同癌症的发生、发展及转移，包括乳腺癌[10]。肿瘤微环境在中医学中被认为是痰凝、气滞、血瘀和热毒所盘踞的一个场所，而“毒”作为肿瘤发病的基本病机之一，能够使肿瘤生炎，打破血管内皮因子和抑制因子平衡[11]。大量流行病学研究显示，炎症会介导乳腺癌的进展，乳腺癌细胞的生长离不开其所处的肿瘤微环境，微环境中的乳腺癌细胞和周围环境的其他细胞相互作用，通过分泌一些炎症因子来加快恶性肿瘤的增殖速度。肿瘤细胞自身具有高度增殖的能力，而炎症可使其增殖增强，这意味着炎症微环境在肿瘤生长中的重要性[12]。炎症与肿瘤间存在因果关系，在一些肿瘤中，炎症会先于恶性肿瘤的发生，在其他情况下，致癌因素驱动肿瘤并促进炎性微环境，炎性微环境与肿瘤进展密切相关，而控制炎性微环境也是改良肿瘤微环境的重要手段。MIF 被认为是介导慢性炎症与癌症之间的桥梁，在乳腺癌组织中表达显著升高[13]，其可促进IL-6、IL-1β 等炎症因子的释放[14]，通过诱导炎症因子的释放改变微环境，为肿瘤细胞创造有利的生存条件。而IL-6 作为衔接炎症与肿瘤最为核心的炎性细胞因子之一，在肿瘤炎症微环境中扮演重要角色，可以刺激乳腺癌细胞增殖[15]，其可以通过抗凋亡反应、血管生成等信号传导途径促进肿瘤的生长。肿瘤微环境对肿瘤的发生、进展及转移等有较大影响，对肿瘤的治疗不单单是抑制肿瘤细胞生长，而是通过干预肿瘤微环境来防治肿瘤，以肿瘤微环境为靶点是防治实体瘤的一种有效策略。

清·何廉臣《重订广温热论·论温热即是伏火》曰：“凡伏气温热，皆是伏火……中医所谓伏火证，即西医所谓内炎症也。”现代医学认为炎症是机体对外界刺激的一种防御反应，其常见症状表现为红、肿、热、痛。中医的热包括西医炎症反应过程，目前临床常将西医中的“炎症”归属于中医中的“热毒”和“湿热”范畴。有现代中医学者将肿瘤炎症归于“癌毒”中的“热毒”，而癌毒病机理论与肿瘤微环境关系十分密切[16]。郁-热-毒是肿瘤生长的必要因素，而热毒又是肿瘤发展迅速的病理基础，郁-热-毒构成的病理微环境实际上就是诱导肿瘤细胞增殖分化，不断推动肿瘤向恶性化趋势发展的炎性微环境[17]。炎-癌的转化是一个缠绵漫长的过程，炎症作为恶性肿瘤进化的主要条件，可以诱导肿瘤发生，肿瘤又可以引起脏腑功能障碍，致使癌毒深潜脏腑之中，根深蒂固，胶着不清，炎症进一步恶化，从而形成了肿瘤与炎症的恶性循环。中医药抗肿瘤的优势不在于彻底将肿瘤消灭，而在于“改造”肿瘤生存的内外部环境。中医药合理干预有助于改善乳腺癌患者机体的炎症微环境，截断炎与癌的转化，延缓乳腺癌的发展进程。

4 丹栀逍遥散解郁清热防治乳腺癌

乳腺癌的发生大多是由外邪、饮食和情志多种作用复合导致的[18]，基于肿瘤的致病因素和痰、瘀、虚、郁、毒等病机，通过辨证论治，采用化痰软坚、活血化瘀、疏肝理脾及清热解毒等治法。而郁-热-毒作为肿瘤发展进程中不可或缺的因素，疏肝理脾和清热解毒治法必须贯穿整个肿瘤治疗过程。疏肝理脾法可缓解乳腺癌患者抑郁情绪，减少因肝气郁结而生热的症状；清热解毒法亦可通过抑制肿瘤细胞增殖周期、减弱炎症反应等方面遏制肿瘤进一步恶化。

丹栀逍遥散作为疏肝理脾、清郁热的一剂良方，在乳腺癌的治疗上发挥了重要作用。明·薛已《女科撮要》曰：“乳岩属肝脾二脏郁怒，气血亏损，故初起小核，结于乳内，肉色如故。其人内热夜热，五心发热，肢体倦瘦，月经不调，用加味归脾汤、加味逍遥散、神效瓜蒌散，多自消散。”清·傅山在《青囊秘诀》中记载：“人有先生乳痈，收口后不慎房事，以致复行溃烂，变成乳岩……人有左乳忽肿如桃，皮色不变，又不痛，身体发热，形容渐瘦。人以为痰气郁结也，谁知是肝气之不舒乎？……治之法，不必治阳明之胃，但治肝经之郁，自然毒消肿解矣。方用加味逍遥散。”傅山认为，乳岩的形成与肝气不舒有关，加味逍遥散可以用来解肝经之郁，则“自然毒消肿解矣”。

丹栀逍遥散出自《内科摘要》，是在逍遥散（《太平惠民和剂局方》)的基础上加减化裁而来。方中柴胡为君药，疏肝解郁，白芍归肝脾二经，滋阴柔肝；当归以养血活血，白术、茯苓、甘草益气健脾；肝郁日久，化火生热，故方中加牡丹皮、栀子以清解郁热。诸药合用共奏疏肝理脾清热之功。丹栀逍遥散乃解郁清热之剂，为治疗肝郁脾虚内热的常用方剂。

临床研究显示，乳腺癌患者多伴有焦虑、抑郁等心理症状[19-20]，焦虑抑郁会导致机体功能紊乱、内分泌失衡及免疫力下降等[21-22]，加速肿瘤发展。丹栀逍遥散对乳腺癌患者焦虑、抑郁症状有明显改善作用，患者生活质量得到提高，并能控制肿瘤发展，延缓患者寿命[23-24]。实验研究表明，丹栀逍遥散对乳腺癌荷瘤裸鼠的组织生长有明显的抑制作用，并且丹栀逍遥散中剂量组对肿瘤生长的抑制作用最为显著，其作用机制可能与其诱导肿瘤细胞凋亡相关[25]。丹栀逍遥散在中医药防治乳腺癌领域发挥了重要的作用，使乳腺癌患者机体内的郁热得清，癌毒得控。

5 结语

综上所述，郁-热-毒是乳腺癌发生的重要因素，从疏肝理脾、清热解毒的治法出发，运用丹栀逍遥散防治乳腺癌，使肝脾得调、郁得以疏、热得以清、毒得以解，乳腺癌患者机体内环境维稳，从而提高乳腺癌患者的生存质量。中医药作为我国传统医药，在防治肿瘤领域占据一定地位。中医药在治疗乳腺癌过程中通过辨证施治，针对不同证型的乳腺癌采取不同的治则治法，体现出中医药治疗的核心与特色，即以调节乳腺癌患者机体内环境的方式，起到多靶点的作用。这些理念与治法是西医没有的且无法替代的。中医药同样可以弥补西医治疗乳腺癌过程中所产生的体质虚弱、免疫力下降等放化疗毒副反应，可达到增强体质、减轻症状、缓解毒副反应、阻止恶病质进程的目的，以接近更“自然”的方式缓解病情，延长患者生存时间，提高生活质量。中医药在防治乳腺癌方面不仅具有历史意义，而且具有重要的现实意义，应当充分发挥中医药抗肿瘤的作用与优势，为中医药防治乳腺癌提供更广泛的研究思路。