动脉瘤性蛛网膜下腔出血后EBI和CVS病理机制研究进展

毛修月 综述,丰 伟 审校

(湖南中医药大学附属第一医院神经外科,湖南 长沙 410000)

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是全世界出血性脑卒中的主要病因，年发病率为9/10万人,约占蛛网膜下腔出血(SAH)的85%。aSAH的发病与性别及年龄存在一定的相关性：<40岁女性发病率要高于男性，这可能与女性激素分泌相关；而>40岁男性更容易发病；动脉瘤破裂峰值在50～60岁[1]。动脉瘤一旦破裂，早期患者死亡风险极高，因此需要及时进行治疗。目前，aSAH以手术治疗为主，包括开颅动脉瘤夹闭术和血管内介入动脉瘤栓塞术。前者疗效受医生手术熟练程度的影响，且存在一定手术风险，其并发症包括颅内感染、脑血肿、神经功能损伤、脑脊液漏等，并发症的出现将削弱手术疗效。随着介入手术技术及材料学的发展和进步，血管内介入动脉瘤栓塞术的成功率越来越高。介入治疗为微创手术且治愈率与开颅动脉瘤夹闭术无明显差异，但值得注意的是其成本和复发率高于开颅动脉瘤夹闭术。手术方式可成功治疗破裂的动脉瘤并降低再出血风险，仍有20%～30%患者会出现局灶性神经性或认知性障碍[2-3],其原因目前尚无定论。脑血管痉挛(CVS)曾被认为影响患者预后的主要原因，CVS系发生在动脉瘤破裂3 d后出现的脑血管收缩现象，在动脉瘤破裂1周左右表现最为严重，随后改善并在2周后消失。但是随着基础及临床研究发现，行积极的抗血管痉挛治疗患者预后并无明显改善[4]。因此，早期脑损伤(EBI)的概念被提出，其主要为发病后3 d内的病理生理变化，包括颅内压增高、脑屏障破坏、炎症级联反应、氧化应激反应、凋亡等。目前，关于EBI的研究取得了一定成果，但转化到临床的结果并不乐观。对EBI基础研究内容进行分析发现，其与CVS的病理生理机制研究存在大部分相似，二者是否为aSAH发病时间或空间维度的延续，还是分别完全独立地存在于整个病理过程中，目前并未阐明。本文通过对aSAH后的CVS和EBI病理生理机制研究进行综述，旨在为临床提供思路和参考。

1 CVS病理生理机制

1.1血管缩张机制失衡 CVS最早被认为是aSAH患者预后不良的主要病因。CVS与舒血管物质的减少和(或)收缩血管物质表达增加有关。VATTER等[5]在动物实验模型中证明，一氧化氮(NO)在内皮型一氧化氮合酶(eNOS)催化下产生，作用于血管内皮细胞，降低细胞内Ca2+水平使血管舒张，改善血管痉挛。研究发现，eNOS表达和NO水平下降，可加重脑血管痉挛[6-7]。近期，有学者通过SD大鼠SAH模型发现，NO-环鸟苷酸(cGMP)-蛋白激酶G通路通过连接蛋白40上调减轻脑血管痉挛[8]。前列环素(PGI2)与血栓烷A2失衡在CVS的发生、发展中起到一定作用，PGI2是血栓素对抗剂，有抗血小板和舒张血管作用。在动物实验研究中发现，PGI2的显著减少与血管痉挛加重呈正相关[9]。近期研究发现，左西孟旦(LS)对PGF2a诱导的脑血管收缩有拮抗作用，在生理和病理生理条件下，LS减少了依赖于PGF2a诱导的血管收缩情况[10]。神经相关肽分泌也参与对血管舒张/收缩的调节，如降钙素基因相关肽(CGRP)具有强烈舒张血管的作用。研究发现，通过增加大鼠SAH模型的颅内CGRP表达，能显著改善脑血管痉挛状态[11]。血管内皮素(ET)是一种血管收缩物质，由神经元、星形胶质细胞及活化的白细胞产生。动物研究发现，ET在aSAH后CVS的发生、发展中起着重要作用，尤其是ET-1，其表达水平与CVS呈正相关[12]，应用ET-1拮抗剂或内皮素转换酶抑制剂可以有效预防CVS的发生[13]。

1.2氧化血红蛋白的产生 动脉瘤破裂后的血液成分进入蛛网膜下腔并被分解成有毒物质，而其中最主要成分是氧化血红蛋白，其是aSAH后所有病理、生理反应的启动因子之一。血液中的红细胞破裂释放出血红蛋白，然后经过一系列催化分解反应生成活性氧及自由基，自由基通过多种机制诱发脂质过氧化，进而破坏血管壁的结构诱发血管痉挛的发生[14]。大量的研究表明，氧化血红蛋白是血管痉挛的媒介，脑脊液中氧化血红蛋白水平与CVS严重程度呈正相关[15]。同时，氧自由基导致的氧化应激反应也参与CVS的发生。血红蛋白被血红素氧化酶-1催化产生Fe2+，进一步氧化成超氧自由基，引起活性氧簇产生与清除之间的失衡，从而共同加重CVS。在大鼠和兔子SAH模型中，抑制活性氧自由基产生能有效减轻CVS[16-17]。因此，作为aSAH病理机制的启动因素之一的氧化血红蛋白的存在可诱发脑血管痉挛，同时动脉瘤破裂后的血液中其他成分可进一步诱导炎症级联反应，加重神经功能损伤。

1.3炎症级联反应 炎症级联反应在aSAH中起被认为是导致神经功能损伤重要的因素之一。动脉瘤破裂后的血液及降解产物可激活Toll样受体4-核转录因子κB信号传递途径，释放大量炎性因子，诱发血管收缩物质的大量分泌，导致CVS的发生、发展[18-20]。TAKIZAWA等[21]通过测量临床36例SAH患者脑脊液炎症水平，结果发现，脑脊液C反应蛋白水平在第2～3天达到高峰，提示SAH诱导的白细胞通过释放白细胞介素-6(IL-6)和转化生长因子-β1在SAH后炎症中起重要作用。同时，CROCI等[22]研究进一步证实，IL-6致炎因子释放可激活ET-1的分泌和释放，进一步加重CVS。NI等[23]认为，SAH后的炎性反应可能在血管痉挛的发展和维持中起相关作用，通过对临床SAH患者脑脊液中IL-6表达水平与脑血管痉挛的关系进行研究发现，血管痉挛患者脑脊液IL-6水平与脑血管痉挛的发生呈正相关。因此，炎症可通过致炎因子激活多种细胞产生收缩血管物质或降低舒血管物质共同参与CVS的调节。

2 EBI机制

2.1颅内压增高 EBI也是aSAH预后不良的重要原因之一[24]。越来越多的证据表明，脑神经损伤的病理、生理机制在动脉瘤破裂出血后立即开始。在短时间内，动脉瘤破裂后大量血液引起颅内压的急剧增高，脑自动调节功能的受损导致脑灌注减少，持续脑低灌注压，继而发生脑缺血缺氧[25-27]。早期颅内血液可刺激血管可产生早期的脑血管收缩，同时可使血液黏滞度增高，损伤血管壁。粒细胞或血小板聚集物黏附导致微血栓形成，进一步加重局部脑缺血缺氧，造成不可逆的神经损伤[28]。颅内压急剧增高，脑灌注压降低，脑细胞缺氧后细胞代谢和膜功能紊乱，Na+-K+泵活性降低，细胞内Na+增多，导致细胞性脑水肿，进而加重颅内压增高，如此反复恶性循环破坏神经功能[29]。由此可见，早期的颅内压迅速增加是整个病理损伤过程快速开启的关键，如何在早期进行干预显得尤为重要。

2.2氧化血红蛋白作用 SAH通常是由动脉瘤破裂引起的，但泄漏的血红蛋白如何调节SAH后EBI病理生理学中的微循环尚不清楚。研究者通过在SAH大鼠模型中研究血红蛋白诱导的周细胞表型转化在SAH后微循环调节中的作用，结果发现，血红蛋白通过抑制NO/cGMP途径诱导培养的周细胞和脑中血红蛋白诱导α-平滑肌肌动蛋白表达，从而显著降低周细胞部位的微血管直径[30]。

2.3炎性反应 aSAH后炎性反应被证明存在于EBI过程中，且起到关键的作用。进入脑室或蛛网膜下腔的红细胞破裂并产生大量降解产物，可激发炎症应激反应[31]。激发Toll样受体4-核转录因子κB/丝裂原活化蛋白激酶等通路并释放大量炎症因子是EBI炎性反应的关键因素之一。多种炎性因子同时正向介导Toll样受体4、核转录因子κB信号通路，形成一个正向循环,严重损伤脑神经[19,31]。炎性反应不仅出现在EBI阶段，同时参与了脑血管痉挛的发生，二者只是在检测时间点存在差异。炎性反应是否为CVS发生的前期阶段，目前还未明确，需要继续研究证明。

2.4应激反应 动脉瘤破裂后进入蛛网膜下腔的血液被血红素氧化酶-1降解为NO、胆绿素、Fe2+等，同时颅内压增高会导致早期全脑缺血缺氧，诱导线粒体呼吸链阻断，产生大量O2-和过氧化氢，其再与前者产生的Fe2+发生Feton/Haber-Weiss反应，产生的羟自由基直接损伤血管神经单元[32-33]。自由基的产生同时也是兴奋性细胞毒性激活的征象。研究证明,氧自由基和脂质过氧化反应在EBI中起重要作用，会加重神经功能损伤[31]。氧化应激反应是多种病理机制同时参与的过程，颅内压增高导致的脑缺血缺氧环境及炎性反应的激活等，给应激损伤提供了物质和环境基础。

2.5细胞凋亡和自噬 细胞凋亡做为一种自发程序性死亡可发生在任何动植物中，而异常启动后被认为是导致组织损伤的一种病理机制。目前研究发现，凋亡途径包括外源性的死亡受体途径、内源性的线粒体途径(半胱天冬酶依赖性和非依赖性途径)、P53介导的凋亡途径[34]。PRUNELL等[35]在动物SAH模型中可早期检测到颅内神经细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、血管内皮细胞发生异常凋亡现象。研究者通过抑制细胞过度的凋亡可有效改善aSAH动物的神经功能状态[36-37]。细胞自噬在整个aSAH发病过程中被认为起保护作用的生理反应，在动物SAH模型早期也可检测到自噬的相关因子表达增加与血脑屏障减轻和脑水肿改善相关[38-39]。自噬在维持神经细胞稳态中具有保护作用，而过度自噬可造成正常细胞的死亡[40]。

综上所述，aSAH的2个病理机制，EBI与CVS的共同点为脑缺血缺氧及进入蛛网膜下腔血液诱导的一系列病理生理反应，包括炎症、氧化应激，最终的结果是细胞的自噬、凋亡导致神经功能不可逆性损伤。在时间方面，EBI被定义为3 d内颅内动脉瘤破裂后发生的病理生理变化及脑神经损伤，而CVS定义为主要集中第3天至2周内发生的病理生理变化，二者在时间上是承接的关系，且均包括炎性反应。在内容方面，EBI侧重点为神经功能损伤，而CVS侧重点为对脑血管的影响，因此二者并不是独立的2个病理生理机制，而是随着疾病的发展，从EBI进展至CVS。因此，不能将早期发生的病理生理变化造成脑损伤忽视，而去单独研究CVS对颅脑的作用，也不能忽视CVS造成的损伤。虽然抗血管痉挛对患者预后影响不明显，但是若不进一步行抗血管痉挛治疗，则可能加重患者的病情。患者预后可能与早期各种病理生理变化造成的不可逆行神经功能损伤相关，因此研究者认为EBI才是影响aSAH患者预后的重要病理机制。

颅内压增高、脑水肿、氧化应激反应、凋亡等各种病理之间也不是孤立存在的，各因素之间存在相互联系和影响。当动脉瘤破裂后的血液进入蛛网膜下腔后，颅内压会增高，同时继发炎症应激反应等一系列病理变化，最终导致细胞凋亡的是脑组织损伤。因此，整个病理过程是连续而有互相循环促进的，而关键点的治疗是首先如何去除疾病的源头，即去除动脉瘤这个病因，尽早行颅内动脉瘤的夹闭或介入填塞，防治再次出血，同时纠正颅内压的自主调节失调，阻断血液成分诱导的一系列病理性反应，而不是把纠正EBI或CVS中某一指标当作决定整个病理过程的决定点。但是，临床上患者治疗的时间不一致，病情发展速度且具有个体化差异。患者发病后应尽早住院治疗，医院应建立脑卒中绿色通道，在一系列病理反应还未完全爆发之前，通过手术解决动脉瘤，监测颅内压，控制脑灌注压保护微循环，尽早清除脑脊液中的血液，从而改善患者预后。