慢性乙型病毒性肝炎相关性肝癌危险因素及预测因子研究进展

徐佰国，韩 涛，向慧玲

(天津医科大学三中心临床学院消化内科，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆研究所，天津 300170)

肝细胞癌已成为世界范围内癌症死亡的主要原因[1]。而慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis-B，CHB)是全世界发生肝癌、肝硬化并发症和肝病相关死亡的主要病因之一[2-4]。由于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝脏疾病的进展与病毒的活性复制密切相关，高水平的HBV DNA被认为是疾病进展的独立危险因素，因此，通过抗病毒抑制乙肝病毒可以降低肝硬化和肝癌的发生风险。干扰素(包括聚乙二醇干扰素)及核苷(酸)类似物的出现明显减低了慢性乙型病毒性肝炎相关性肝癌的发生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治疗的慢性乙型病毒性肝炎患者发生肝癌。肝癌的早期诊断不仅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是减低成本，提高效益的有效途径[14]。肝癌对化疗药物不敏感，部分肝切除、早期肝癌微创治疗、肝移植在内的治疗仍是肝癌为数不多可行的治疗方法。然而，只有不到30%的肝癌患者在发现时有机会进行上述治疗。因此，为了提高肝癌患者的整体生存率，迫切需要改进早期诊断方法，以便对患者进行有效的治疗。关于慢性乙型病毒性肝炎患者预后因子的研究成为近年来研究热点，且更新较快，本文就当前针对慢性乙型病毒性肝炎进展为肝癌高危因素的研究进展做一综述。

1 乙型病毒性肝炎相关肝癌的危险因素研究

慢性乙型肝炎疾病进展的危险因素可分为三类：宿主因素、病毒因素和肝脏因素[6]。宿主因素包括年龄、男性、肝癌家族史、肥胖、遗传易感性、吸烟、酗酒、糖尿病和免疫状态等[15]。病毒因素包括高血清乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)阳性、高水平的HBV DNA、HBV基因型和HBV突变体[16-17]。特别是高病毒载量是独立的有效预测因子[18-19]。肝脏因素包括进展性纤维化和肝硬化、较差的肝功能、肝炎活动和其他伴随性肝病，如丙型肝炎病毒或酒精性和非酒精性脂肪肝的共同感染[20-22]。慢性乙型肝炎病毒感染患者病毒复制引起的肝脏炎性反应是肝病进展的主要因素。随着高基因屏障的药物的应用，大部分慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治疗均获得完全的病毒学应答(Complete virological response，CVR)。但即使在那些获得完全病毒学应答的患者中，仍有可能发生原发性肝癌。因此，曾被广泛认为是较好预后指标的基线HBV DNA水平，现在认为其预测价值明显受限[23]。此外当前指南推荐腹部B超和(或)联合AFP检测HCC发生并不令人满意，文献指出[24-25]超声对肝硬化患者早期肝癌的敏感性仅为18%～28%，因此，急需能进一步了解预测慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化患者相关性肝癌的预测因子。

2 乙型病毒性肝炎相关肝癌的预测因子研究

2.1乙型肝炎核心相关抗原(hepatitis B virus core antigen-related antigens，HBcrAg)的预测价值：HBCrAg是一种新的病毒标志物。HBcrAg与血清HBV DNA、肝内HBV DNA、共价闭合环状DNA(cccDNA)以及组织学的严重程度有很好的相关性[26]。即使在部分HBV DNA不可测的患者中仍可通过HBCrAg评估HCC发生风险。它也有助于接受或未接受核苷(酸)类似物治疗的患者在接受过肝癌治疗(切除或经皮消融)后预测肝癌复发[27]。Cheung等[28]研究了慢性乙型病毒性肝炎患者应用核苷(酸)类药物治疗且HBV DNA<20 IU/ml患者的HBcrAg、乙型肝炎表面(HBsAg)和肝细胞癌的关系，研究发现无论在抗病毒开始前还是抗病毒开始后，病毒控制后发生HCC组的HBcrAg与对照组相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，其对HCC发生的阴性预测值为为80.6%，因此可考虑将血清HBcr Ag 水平作为抗病毒疗效的评价2.2指标及监测肝癌发生的指标。

2.2晶状体凝集素反应性AFP (AFP-L3)、去γ-羧基凝血酶原(DCP)的预测价值：甲胎蛋白异质体-AFP-L3来源于癌变肝细胞，对肝癌具有极高的特异性。可在影像学检查发现肝癌特征性占位性病变前升高。Choi等收集689例肝硬化和(或)慢性乙型肝炎患者进行前瞻性研究，测定其甲胎蛋白(AFP)、AFP-L3、DCP及其联合检测早期肝细胞癌的诊断效果[29]。病例组和对照组在肝癌诊断的第6个月和第12个月比较AFP、AFP-L3和DCP水平，在42例肝癌中， AFP-L3在HCC诊断前6个月即开始升高(P<0.05)，而对照组无变化。肝癌诊断时，AFP、AFP-L3和DCP的受试者工作特征曲线面积值(AUROCS)分别为0.77、0.73和0.71。AFP和AFP-3联合应用时AUROC值较高(0.83)，而DCP的加入并没有进一步提高AUROC值(0.86)，这与先前认为DCP是早期肝癌的检测指标研究不同[30-32]。在另一项研究中提示DCP在早期小肝癌中应用价值较低，但在中晚期肝癌中的临床价值较高[33]，其临床价值需要进一步的研究，为DCP在监测早期肝癌的价值提供证据。AFP和AFP-L3联合检测的敏感性和特异性分别为79%和87%。超声诊断的敏感性较低(48.6%)，联合AFP和AFP+AFP-L3分别提高到88.6%和94.3%。AFP为5ng/ml联合AFP-L3 为4%作为临界值显著提高肝癌早期诊断的敏感性，该研究挺重新定义了AFP及AFP-L3检测临界值，在抗病毒治疗时代显得尤为重要。但本研究人群均为慢性乙型肝炎病毒感染者，除外了合并丙型肝炎病毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等患者，此外肝癌病例较少，且无外部验证。

2.3慢性乙型病毒性肝炎患者核苷(酸)治疗后丙氨酸转氨酶(ALT)变化的预测价值： ALT与肝脏坏死性炎症相关，升高的水平表明肝功能不全和重型肝炎。更彻底的抑制病毒复制使大多数患者ALT水平正常化，并降低肿瘤标记物假阳性可能性[34-35]。最近Wong等[36]对21182例慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韦(ETV)或富马酸替诺福韦(TDF)抗病毒治疗第一年不同时间点ALT正常化对临床影响进行了研究，主要和次要的观察终点为肝脏相关事件(包括肝细胞癌)，随访(4.0±1.7)年。通过对比3、6、9、12个月ALT正常的风险比发现，ALT正常化并非越早越好[36]。大约一半(10 437例)患者在12个月时达到了ALT正常；这些患者在调整了基线ALT和其他重要的共同变量后，肝病相关事件的风险降低了49%。在12个月时有、没有达到ALT正常化的患者中，6年内多种肝病相关事件的累积发生率分别为3.51%和5.70%(P<0.001)。因此，我们应该对正在接受核苷(酸)抗病毒治疗，且存在完全病毒学应答后持续性ALT升高患者的疾病进展和肝癌保持警惕[37]。

2.4AFP预测HCC的价值的再认识：AFP联合B超作为常规检测HCC的手段一直被使用，但由于其敏感性和特异性较低，各大指南已不再推荐使用[38-39]，血清AFP是临床筛选HCC最常用的标志物，但在高检测临界值时敏感性较差。在诊断时，多达30%的患者AFP水平正常，并且通常保持较低水平，即使是晚期HCC患者AFP水平依然正常[40]。限制其使用的最主要的障碍为如何定义AFP上限值来提高预测HCC的敏感性和特异性。AFP对HCC发生的预测价值在近期一项针对乙型肝炎病毒代偿性肝硬化的白种人患者中被重新评估[41]， 258例在基线或治疗的第一年血清AFP水平<7 ng/mL 的HBV代偿期的肝硬化患者，开始使用替诺福韦或恩替卡韦，并通过每半年行超声和血清AFP进行HCC监测。肝癌发病率随着AFP阈值的增加而增加,首次测定AFP超过2、4、6、7 ng/mL后HCC发生率分别为24%、36%、64%和92%。在AFP升高>7 ng/mL的12例患者中，11例发生肝癌，1例发生肺癌肝转移。总的来说，AFP>7 ng/mL对HCC有99.6%的特异性，31.4%的敏感性，阳性预测值为91.7%，阴性预测值为90.2%。这种较好的特异性在HCC发生前18个月内一直存在。但临床实际中，AFP正常值高值依然未达到上述界值，上述研究尚缺乏多中心、大样本验证。

2.5其他肝癌风险预测因子：Chan等[42]通过研究慢性乙型病毒性肝炎行肝穿刺活检证实合并脂肪肝的病例进行随访研究，评估其与HCC发生关系，并检测与非酒精性脂肪性肝病相关的多态性基因，考虑慢乙肝合并非酒精性脂肪性肝病一个独立的危险预测因素，可使HBV相关肝癌的发生率增加7.3倍。年龄、肝硬化、基因型是预测肝癌发生的独立危险因素。Wu等[43]通过纳入438例来自不同临床中心接受抗病毒治疗的代偿期肝硬化患者，通过研究发现单纯LSM与肝脏相关事项的危险比为2.94(95%可信区间:1.73-5.00)。其26周时LSM变化的百分比或结合基线白蛋白对抗病毒治疗期间肝脏相关事件显著相关(包括HCC)。

3 讨论

本文综述了影响慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC发生的预测因素。应根据患者的风险状况提供不同级别的关注和不同程度的肝癌监测强度。高危患者应积极接受抗病毒治疗，并进行适当的肝癌监测。肝癌预测因子有助于根据肝癌风险水平优化抗病毒治疗。对于已经在接受治疗的患者，可指导抗病毒方案的调整。关于那些人需要治疗和定期监测，应根据预测因子进行个体化选择。

未来展望：虽然血清HBV-DNA水平是HCC风险的有效预测因子，但由于血清HBV-DNA通常在ETV或TDF抗病毒治疗期间几乎不可检测，因此在抗病毒治疗时代， HBV DNA作为预测因子将不再适用。当前大部分肝癌预测因子阳性预测值较低。在肝癌的监测中，敏感性可能比特异性价值更高，因为肝癌的晚期诊断可能导致无法治愈。因此，即使敏感性抵消了特异性，在肝癌监测中也应考虑努力提高其敏感性。当前已有许多研究将上述预测因子及其他危险因素组合，建立慢乙肝患者发生HCC预测模型，但普遍存在预测阳性率低的问题，尚不能达到对早期HCC预测令人满意的效果。在未来，如何发现更多特异性、敏感性均较高的预测因子，并通过各预测因子优化组合，建立敏感性更好的乙肝患者相关HCC预测模型将成为人们研究的方向。