在化疗后乳腺癌人群中开展肝主疏泄与认知衰退试验的可行性分析*

王 冰 赵东晓 关徐涛 高 萍

乳腺癌是女性最易受威胁的癌症之一,发病人数越来越多,而且也是全世界发病排第二位的恶性肿瘤[1]。但随着综合治疗技术的不断发展,复发、病死率已经明显减低，患者的生存时间也随之延长，这当然与化疗密切相关。虽然化疗方案越发先进，但是由于化疗不良作用(如脱发、呕吐、肢体麻木、免疫力降低等)的存在，患者极易产生排斥、愤怒、郁闷、易激动等负性情绪；有研究发现[2]乳腺癌患者接受化疗后极容易出现上述不良情绪或较前严重。化疗对大脑记忆力等认知能力也造成了负面影响，大幅度减低患者的生存质量。化疗相关认知功能障碍(Chemotherapy-induced cognitive impairment，CICI)，指的是肿瘤患者在化疗进行中或化疗结束后产生的学习信息能力、视觉空间功能、推理思维能力等认知领域侵害[3]。有临床研究显示，CICI在肿瘤中很多见，发生率基本在16%～74%，在乳腺癌化疗后患者中，更是被报道经常忘记事情、反应迟钝等。美国癌症学会将其概括为回忆受限、注意涣散、健忘、协调能力差以及行动力低下等。神经心理学研究也显示乳腺癌患者在化疗完成或者晚期都存在一定程度的认知受损[4]。虽然已有学者研究证实了乳腺癌CICI的存在，但很少对其治疗进行研究，所以进行乳腺癌人群的认知功能筛查，提高术后化疗后乳腺癌患者的生存质量显得尤为重要，也可为我们课题组下一步对其进行中医中药治疗提供理论依据。

1 乳腺癌的负性情绪

情绪不稳定者合并大量负性情绪，会降低正常个体的工作效率，可能反复出现失眠、头晕、头疼症状导致内分泌失调，日久发展为抑郁证。对于患者来说，负性情绪会打击其接受治疗的信心，甚至拒绝进一步治疗，增加了治疗难度，减少了康复的希望；给医护工作造成阻碍；忧思过度也会损害身体免疫力，减小治疗有效率；相比较于情绪稳定者，情绪不稳定者(高神经质)对负性情绪刺激具有高敏感性，持久的紧张、悲观情绪会对机体造成慢性应激，到一定程度便出现健忘、失眠、注意力涣散等认知功能降低的表现。李宁[5]、刘紫陌等[6]学者进行动物实验研究的结果与此一致，提示愤怒等情绪使中枢神经系统损伤，进而降低认知能力。负性情绪刺激会损害人体消化、循环、神经、内分泌等各大系统，出现头晕头痛、失眠等症状，严重者形成心理疾病，更甚者致癌。负性情绪对人体伤害颇多，所以我们的研究很有必要。

乳腺癌化疗患者经常存在不同程度的烦躁、郁闷等情绪，而且合并烦躁情绪患者癌性疼痛较化疗前更为明显[7]。这可能是因为不同情绪特质的影响所致。相比情绪稳定者，情绪不稳定患者具有高神经质，面对疾病的折磨往往更深刻、更频繁地感受到恐惧、无奈、疼痛等不良情绪体验，而且多采取退缩、厌世、回避等方式。乳腺癌化疗后患者存在大量负性情绪，负性情绪降低其生活质量，关注乳腺癌化疗患者负性情绪非常有必要，利于临床上预防此类情绪特质产生[8]。

2 乳腺癌负性情绪的可能发病机制

应激学说是众多衰老假说之一，应激是体内对于内部以及外部刺激所产生的非特异性的免疫应答，应激来源不一，对于机体社会环境的改变、自然灾害以及情绪都可以造成应激。而过度的应激会激发出机体的神经内分泌免疫反映，而下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)是应激反应的核心部分。HPA轴可以释放多种激素如糖皮质激素(GC)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)等。由于HPA轴的过度激活可使得下丘脑释放肾上腺皮质激素释放激素增多，从而导致垂体释放较多的ACTH，然而后者又可再次作用于肾上腺皮质，引起GC水平的上升。大量现代研究表明长期情绪调节不良，复负性情绪积累可导致多种疾病其中不乏认知相关性疾病[9]如MCI、AD、抑郁症等，而这些也与HPA轴的过度亢进有密切关系。HPA轴功能持续亢进会导致皮质醇升高并激活糖皮质激素受体(GR)，而GR对应激反应十分敏感同时又十分容易受损[10]，最终损坏海马神经细胞，致使海马体积缩小从而损伤认知功能，加速脑老化进程。所以长期负性情绪积累可导致HPA轴的过度亢进从而使得认知功能下降。

氧化应激是指人体内自由基 (Reactive oxygen species, ROS) 的产生与消除，氧化与抗氧化之间作用紊乱, 可能与ROS生成量多、使用太少，或机体补充抗氧化物质过多反而导致抗氧化能力减低等，最终造成机体氧化加剧，炎症细胞浸润，机体分泌大量蛋白酶，造成氧化中间产物堆积，最终损害机体细胞或组织。Kohler等[11]研究显示氧化应激反应会导致或加剧患者的多睡少动、思维禁锢及行动迟缓、情绪调节不良、认知缺损等各种病态表现。氧化应激也会加重大脑功能损伤[12]。

3 乳腺癌CICI的中医病因病机

乳癌病又称为“乳岩”“翻花石榴”等，属于“癥积”的范畴。病因有“正气虚衰、情志失调、外邪侵袭、饮食过度”等。情志失调对其影响最直接。乳房积块与人体五脏六腑均有关联，但是与肝关系最密切，具体表现为肝经与肝血方面[13]。《灵枢·经脉》认为足厥阴上至肝膈，布满胸胁环绕乳头而分布，肝经循行部位与乳房相关，元·朱丹溪认为，乳癌乃肝郁成核，乳岩多发于女性，因女性经带胎产都耗伤肝血，易致肝血虚，所以女子肝中气血和乳岩关系密切。清朝顾世澄认为“男女乳头均属于肝”。上述均表明了肝与乳房息息相关。明朝孙一奎指出“血为水谷精微所化生，散于脏腑……女子乳汁、经水皆来于此”。乳汁与肝关系密切。因全身之血，虽来源于水谷，但贮藏于肝，肝主宣发肃降，将气血输布至五脏六腑，其中上输乳房部分，通过蒸腾气化作用，化为乳汁。故肝经气血与乳腺关系密切。

肝主疏泄，主司人的精神、意识等情志活动，女性本身易情绪不稳定，经带胎产引起气血变化，更易肝气郁结。乳癌基本病机为：脾虚运化无源，肾精亏虚冲任失调；肝血虚，乃本虚；情志失调，肝郁气滞，乳络郁滞是关键；而血瘀痰凝是其标实。《青囊秘诀》指出乳岩乃脾性多疑……多怒，多思所生成，导致肝气不舒, 阳明之血腾沸[14]，可见肝气郁结，情志失调对乳癌发病的主要诱导作用。加上先天不足，后天失于调和，造成邪毒堆积，乳络阻滞加重，肝气乘脾，脾虚则痰凝，痰瘀凝滞乳络日久，终发为积块。

中医整体观念强调“形神合一”，形是人的外在躯体，神指人的内在情志，既需要气血脏腑调和，又需要各种情志活动。中医七情乃喜、恐、思、惊、怒、忧、悲等七种情志变化，是人们对周围环境和征象所表现出的情感体验，在适度的范围内，情志一般不会造成疾病，若机体受到剧烈而长期的外界刺激后，超出了人体可以耐受的范畴，则导致五脏受损, 脏腑功能调节异常, 或机体气血阴阳失于平和，就会致病，或使原有症状加重、恶化，中医称为“情志致病”。七情以五脏、气血津液为物质基础，五脏与七情的变化又相互影响，例如《黄帝内经》认为“喜乐会损伤心气，大怒会损伤肝脏，悲忧损伤脾脏”。先秦时代就有关于情志致病的观点，如《素问》中的《阴阳应象大论》指出:“五内化生五气，方得生出喜怒悲忧恐”。《黄帝内经》有“大怒则气上，乃至呕血或飧泄”“惊恐难解易伤精，伤精易致骨萎软”等情志导致症状的记载。郁病、梅核气等皆属情志病。情志太过会损伤机体脏腑功能，也会阻碍气血运行，因此调畅情志对预防疾病的发生具有有利的作用。朱丹溪认为“气血若得相合，则诸疾难生，然而若情志不畅，则百病始发”[15]。情志还可导致精血瘀滞、生痰化饮等多种病证；情志致病主要以气机失调为主，气机升降失调，则脏腑功能紊乱，导致正气亏虚，邪气易凑，邪盛正虚则致病。肝主疏泄功能，与情志关系密切，肝脏异常变化会影响大脑及植物神经功能，长期的情志应激变化会引起脑中枢机能异常和神经交感、内分泌功能失调[16]。

中医学中没有CICI的病名，根据其定义及表现，属于中医“健忘”“痴呆”的范围，健忘同时也称之为“喜忘”“多忘”，是本虚标实之病。古代医学认为健忘多为虚证，病发于心肾脾，病机多为心神虚损、脾气亏虚和肾精耗竭。痰、热和瘀是使健忘发展为痴呆的关键因素[17]。关于痴呆，藏象学说认为 ，脑主管元神，心主司识神，中医里认为其病在脑，与心肝肾脾等休戚相关，初发病多实性病症，痰浊蒙于头窍、瘀血阻于脑络发为此病。久病则精气亏损，则为本虚。阴阳气血不足为主。健忘、痴呆等神志病症病因主要为阴阳失于平衡、脏腑精气虚衰等，脏腑精气衰则不能供养脑部，心脑不得滋养，内在空虚，外界邪气易于侵扰脑神，终致神明失用，进而产生健忘、痴呆等认知缺损病症。陈士铎认为肝郁乘脾，不能化痰，胃虚无法制约水液，而痰不得化，聚胸中，上心窍，使神明模糊而成呆病。可见痴呆起于肝气郁结，困滞脾胃生痰，痰上蒙清窍，神明受扰，因而成健忘、不识人等认知缺损病症[18]。

综上，健忘、痴呆病发于脑，与肝脾肾等脏腑功能密不可分，脑髓空虚、肾精不足的前提下，患者心情郁闷，肝气不舒，肝气犯于脾胃，化湿成痰，痰蒙心窍，终致神智不清等症状。现代医家指出脑不仅调节神经内分泌系统，也与情志活动、免疫系统的息息相关，健忘、痴呆者神明失用同时也会损伤机体神经内分泌和情志活动。通常中医对健忘、痴呆等研究多集中于脑肾方面，本课题研究将其与肝之疏泄作用联系起来，此为我们的创新之处，即将情志、认知、神经内分泌结合起来探讨其关联。