早产儿视网膜病变(ROP)诊疗认识的研究进展

蓝凤霞，陈文琳，青桂玲

(广西壮族自治区妇幼保健院眼科，广西 南宁 530000)

早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)是指孕36周以内因早产导致未成熟的视网膜血管纤维化增生、扩张、迂曲及收缩，进而视网膜出现新生血管、出血、渗出甚至视网膜脱离等病变的疾病[1]。据统计2010年全球有约846 900人早产,东南亚及太平洋约占34.5%，其中视力受损明显甚至盲的比例为2.6%[1-3]。由于世界各地重症监护条件，眼科医生等专业知识培训程度以及各医院对于早产的关注度及重视程度不同,ROP的发病风险也因情况而异。

2004年我国卫生部颁发了《早产儿治疗用药和视网膜病变防治指南》，尽管如此，全国各地区对于ROP筛查及诊疗重视及关注不同，能提供的诊疗条件及水平不同，ROP的发病率仍然在增加，可见对于ROP筛查及诊疗认识的重要性。本文主要对于ROP的诊疗认识进行综述。

1 早产儿视网膜病变诊断

1.1临床表现：早产儿由于孕周不足，发育尚未完善，眼底经常会发生相关病变。临床上早产儿视网膜病变早期的表现比较隐蔽，随着疾病的恶化可有不追视、斜视、对光反应迟钝，严重者可出现“白瞳症”等明显症状体征[3-5]。早产与正常婴幼儿在视力损伤和其他眼部疾病的发生率上有比较大的差别[6]，比如斜视、弱视和色弱色觉缺陷障碍、黄斑受损和视觉通路异常的表现。部分研究报道，低于27孕周出生的早产儿，发育至5～6岁与非早产儿的同龄人相比，眼部异常比例占37.9%，其中视力有损害者占4.8%，致盲者占2.1%，而非早产儿仅6.2%[7-10]。

1.2视网膜检查：OCT一直是糖尿病视网膜病变和料粘性视网膜病变常规检查手段。在婴幼儿眼部检查中有一定的难定和限制，目前尚未完全普及。近年OCT发展很迅速，在新生儿中的应用有很大变化，检查视网膜与成人的差别也很大。

美国[11]对于ROP的筛查主要以新生儿出生体重(BW)和胎龄(GA)为指征，建议BW ≤1 500 g或GA≤30周的婴儿必须行视网膜筛查，并于出生后4周开始检查，其他早产儿，视病情给予筛查。目前，我国视网膜筛查时间[12]更早些，多于生后1周甚至更早进行视网膜检查。相关研究结果显示，美国的建议在识别极低体重婴儿ROP风险有很大意义[13]，眼科医生可根据初检结果来确定后续复查随访时间。国外相关报道，视网膜血管发育仅限于Ⅰ区(未血管化)或者ROP Ⅰ区 1～2期者，建议1周甚至更短时间内给予初检；ROP Ⅱ区 1～2期或者Ⅱ区有轻度Plus病变者，建议每隔1周检查一次；ROP Ⅲ区1～3期病变者给予每2周检查一次[14]。Wilson研究显示，对于婴儿视网膜筛查时间应该根据不同地区环境、当地流行病学和可用资源设备而定[15]。而对于条件不足的地区，美国医师协会建议采用早产儿成像技术进行远程医疗[16]，为眼科医生提供诊疗辅助，但不应取代检眼镜检查。

据早产儿视网膜病变的早期治疗研究(ETROP)结果[13]，对于视网膜血管扩张至Ⅲ区或轻度的Ⅲ区ROP，建议每2～3周进行随访一次。对无ROP但血管扩张至II区或轻度的Ⅲ区ROP，建议每1～3周或每2周进行一次检查。无ROP但血管扩张至Ⅱ区或轻度Ⅱ区ROP，建议每1～2周或每2周定期检查一次。对于任意3期的ROP、1期较轻的ROP和仅仅向Ⅰ区延伸的ROP这些高危眼，一般建议出生后一周或者更短时间内进行视网膜相关检查。尽管美国制定了建议性的指导方针，但何时停止对急性期ROP的监测仍是一个需要解决的问题。对于无ROP的视网膜未血管化，一般检查到矫正胎龄50周。对于视网膜血管长时间定期检查中均表现为未血管化，则没有给出具体的建议，根据临床情况拟定进一步的随访方案。英国的相关指南建议[14]，如果视网膜的血管化在矫正胎龄37周后延伸扩展到Ⅲ区，或者ROP的活跃进展已经停止并消退，则无ROP的视网膜筛查可以停止。正如Wilson等专家所述，哪些婴儿应该进行筛查、出生后何时进行筛查以及何时停止筛查等这些基本问题，建议根据本地环境、人口量、当地的流行病学以及可用的资源而有所不同，应该制定具体的方案。在印度出生体重超过2 750 g的婴幼儿和胎龄大于35周较成熟的婴儿也有可能会出现较严重的ROP，这样的婴幼儿也是需要干预治疗的[15]。印度针对这方面的修订指南，建议对于34～36孕周或者体重在1 750～2 000 g且有危险影响因素的新生儿、孕周<34周或者体重<1 750 mg的早产儿进行婴幼儿视网膜筛查。对于胎龄=28周的新生儿建议首次进行视网膜筛查不要晚于出生后30 d进行。出生体重<1 200 g或者胎龄<28周的婴儿应尽早及时进行筛查，视患儿情况检查至2～3周岁。 在我国体重较大的婴儿也有可能出现ROP，通常建议在出生后4～10周进行视网膜筛查，但是出生体重大于 2 000 g，则应提前到出生后3周进行检查[10]。

在前20年对于ROP远程医疗的评估的相关研究比较少，目前正在发展及提倡，尤其对于边远地区或者条件较差的地区，远程医疗对于ROP的疗效进行系统的评估是必要的。 美国眼科学会、美国儿科学会眼科分会和美国矫形师协会对ROP的远程医疗现状进行综述[12]，随诊早产儿视网膜成像技术的不断发展，加上临床医师能够远程查看这些图像的能力，可作为眼科早产儿视网膜病变的一种有用的辅助诊疗手段，但不应取代直观清晰的双眼间接检眼镜检查。这篇综述着重针对高收入国家在NICUs中进行的一些研究，研究对象为43～1 257例婴儿，研究方法为将眼科医生的检查结果与远程图像结果进行比较，其敏感性为57%～100%，95%置信区间宽，可记录的图像结果与参考标准一致。但是研究结果是从是否存在附加性病变到Ⅰ或Ⅱ区的第3阶段ROP 中获取，这样便产生了限制，最终未能得不到关于该方法研究总体有效性的结论。而且对于最能确定严重ROP严重性的有效远程医疗筛查方法是哪一种，目前尚无明确的一致共识，有待进一步研究。

2 ROP的治疗

2.1眼科治疗：目前ROP治疗方法包括：低温疗法、冷冻治疗、激光治疗、抗血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)治疗以及联合治疗，前两者由于视力损伤及并发后遗症较大，应用减少。液氮冷冻技术是利用冷冻生物学综合效应的一项技术。正常机体细胞在极度冷冻的状态下，会发生不可逆转的损害，一些研究报道[16]，冷冻治疗ROP存在一些优点，比如干预治疗后效果持续的时间较长，利于疾病的控制，防止疾病的恶化；冷冻治疗杜宇患者视野的影响要比视网膜筛查等眼底检查要小；从长远来看，在视网膜脱离上占有很明显的优势，能明显降低视网膜脱离的发病率。但由于冷冻治疗对眼底有一定损伤，进而影响视力、视野等，逐渐被激光治疗而取代。早产儿视网膜病变的早期治疗研究(ETROP)[13]，美国对26个研究中心的共7 000名婴儿进行视网膜筛查，研究对象体重小于1 251 g，最终由400名高危婴儿纳入了研究队列中，并对他们进行随机对照试验，分为激光治疗组和传统治疗组即对照组，研究结果显示，激光治疗后的眼底结构和视功能优于对照组，尤其是应用于阈值前病变，有利于防控。激光逐渐成为发达国家治疗的标准。此外ETROP研究将阈值病变和阈值前病变激光治疗后9个月的疗效进行对比，两组出现视力不良的患者分别为19.5%和14.5%。ETROP试验推荐激光治疗应用于“1型疾病”，包括任何有附加疾病阶的Ⅰ区ROP、Ⅱ区2期3期ROP，有或无附加疾病阶段Ⅰ区3期ROP，有附加疾病Ⅱ区的ROP。对于以上的“1型疾病”激光治疗后眼底结构有一定的好处，但是对于在无附加病变的Ⅰ区的1期2期ROP、Ⅱ区的 3期ROP建议采用暂时观察治疗。许多研究表明[12,17-18]，激光治疗的效果及长期稳定性都比较好，该治疗方式能精确到病灶上，减少不必要的视网膜损伤，减少术后痛苦，是严重急性期ROP的治疗标准，且治疗时间必须在3 d内，但由于激光直接作用于视网膜，对视网膜的损伤不能完全避免，术后近视、屈光不正和斜视的发病率仍比较高。

ROP的血管不断增生主要由血管内皮生长因子(VEGF)[16]驱动的，基于这个理论研究人员开始研究应用抗VEGF药物在ROP的治疗上，由于该药物可以方便的通过玻璃体腔内注射的方式给予，研究人员及临床医生乐于接受，使得该药物的应用成为ROP治疗的研究热点。目前有四种VEGF抗药物可用于治疗急性ROP[19]，最早研究的贝伐单抗(Bevacizumab) 是一种单克隆抗体，主要成分为IgG抗体，自2004年开发后获批准应用于临床上，主要用于全身性转移性癌症治疗，2005年后研究者将其用于年龄相关性黄斑病变(AMD)和其他增值性视网膜病变，由于效果显著，并且价格便宜，之后得以广泛应用。随着医疗要求的增高，减少药物对全身的不良反应，另一抗VEGF药物雷珠单抗(Ranibizumab)研发于2006年获得并得以应用，它是一种针对VEGF所有亚型均具有活性的人源化单克隆抗体片段，用于AMD的玻璃体腔内治疗。随后研发上市的有Pegaptanib、aflibercept，分别获批应用于成人的玻璃体内和AMD，前者是一种附着在聚乙二醇上的小分子，可以防止快速分解，并与VEGF165亚型紧密结合；后者是一种基于VEGF受体域的融合蛋白，它与VEGF亚型结合，但目前没有报道应用于ROP治疗上。贝伐单抗的半衰期更长，应用后全身浓度较高，但是价格稍高。综合治疗效果及副作用等，目前临床上应用较多的是贝伐单抗和雷珠单抗，在眼科治疗中有时单独用药治疗，但更多时候是联合激光治疗。抗VEGF治疗因其短期治疗效果好、简单易操作等优势，越来越多国家将其作为ROP一线或者挽救性治疗方式而广泛应用[19]，但是需要严格跟踪随访病情，从长期来看，可能存在神经系统并发症、加剧眼部纤维化及全身其他副作用等风险。对于屈光间质混浊的婴幼儿，玻璃体腔内注射抗VEGF药物治疗可能会使血管更深入到视网膜周边，促进血管生长，减少早产儿视网膜病变的可能性[20]。另外，对于病情较重、不能长时间忍受激光治疗的新生儿，抗VEGF药物治疗是一个不错的选择[21]。一些发展中国家和一些条件较差的地区[22]，由于缺乏激光专业培训，使得抗VEGF药物治疗成为ROP首选的治疗手段。联合治疗可以将治疗更加优化[23]，是一种治疗方法效果不佳或者治疗失败，使用另一种方法进行改善或者弥补的方法，但目前如何根据病情给予联合治疗，不同方法的应用顺序有待进一步研究及更多的临床试验加以验证。

2.2辅助科室相关治疗及护理：Darlow等认为初级预防对ROP至关重要，良好的围产期护理可降低ROP发病率及ROP恶化进展治疗的发生率[3]。早产儿应在“鸟巢”中给予母乳喂养，喂养时间根据新生儿的全身状况于产后1～4 d不等，喂养方式有口腔直接进食和静脉营养，摄入量据婴儿体重而定[10]。对病情严重的婴幼儿应该行专人护理治疗，早产儿体温中枢尚未发育成熟，室内温度维持在25℃左右。暖箱温度则为34～36℃，每日根据体重变化进行增减温度，湿度保持在70%左右,每4 h监测一次暖箱温度。早产儿需要氧气监测[2,4]，血氧饱和度一般在90%～93%范围内，必要时给予30%`40%高浓度吸氧治疗，具体要根据患儿病情、血氧、血气等决定，若有呼吸暂停，还要视情况给予气囊加压、呼吸机机械通气及辅以药物治疗。由于新生儿自身免疫力较低，保温及预防感染在治疗中显得重要[5]。围产期护理治疗的区域化、新生儿护理治疗设备的完善化和医护人员的专业化可能使严重ROP的发生率降低[6]。总之，新生儿诊疗要做到全面监测，各方面补给到位，减少并发症发生。

早产儿的营养的补足必不可少，研究表明，母乳可能降低ROP的发病风险，但两者并非均为正相关[7]。Manzoni在两组多中心对照试验中报道，纯母乳喂养可降低阈值ROP发生率[8]。观察性研究发现，严重ROP显著的降低与摄入母乳相关[9-10]。母乳中含营养较为全面，为新生儿喂养首选，不能满足者，可考虑母乳代用品。婴幼儿胃内容量较小及耐受性较差，所以喂奶量要适度，过多或者过少都不利于营养吸收。喂奶频次初期为每隔1～2 h一次，随着婴幼儿体重增加，喂奶间隔时间逐渐增加至3 h，3个月后每日喂养次数8次以上，生后6个月可添加辅食，此时可减少母乳喂养。每次喂养时间20 min内，视不同情况而定。对于营养吸收不良或者较差的早产儿可对其口腔运动进行干预和腹部抚触，从而增进早产儿食量，操作要规范，避免呛咳，根据婴幼儿的进食量及进食节奏进行按需喂养[10]。

3 小结

目前由于科技发展和生活水平提高，治疗条件逐渐优化，但是孕产妇的全身疾病增加、试管婴儿增多等，使得早产儿的出生率在更加[24]。世界各地新生儿监护条件、专业护理程度及ROP的重视程度存在差异[3]，提醒我们应该从婴幼儿的需要、护理、治疗资源需求及条件的可获得性等多方面考虑，注重眼科医生及其他辅助科室医生对ROP专业知识的发展，为ROP患儿提供尽可能优化的诊疗方案。目前全球ROP的治疗方法不断改善进步，但尚无统一标准指南，ROP的筛查显得尤为重要，而远程医疗[1]为更多条件不足地区ROP的诊疗指导提供了更多可能性，可作为眼底检查的辅助手段，但是作为独立的筛查工具还有待进一步研究探讨。抗VEGF药物应用逐渐广泛，但全身的潜在危害有待进一步研究。早产儿的专业护理及ROP的规范诊疗为降低青少年儿童屈光不正、斜弱视等发病率起着关键作用，所以各科相关医生应该加强重视，从初级预防抓起，专业式护理、规范性诊疗。世卫组织发表声明，全球超过22亿人视力损伤或失明，近半数是由于缺乏治疗所导致[23]，近年来国家卫生健康委员会发表了加强儿童青少年近视防控的指示[10]，提倡全国重视开展近视防控及防盲治盲工作的积极开展，对于临床医护人员早发现早治疗相关眼部疾病有利于儿童青少年视力发育，为全民身心健康带来希望，目前医疗各方面发展仍有待不断深入探究。