血小板活化对急性脑梗死静脉溶栓影响与治疗研究进展

韩文文

(天津中医药大学第二附属医院，天津 300250)

急性脑梗死是一种因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起脑组织缺血性坏死，而产生相应脑功能缺损症状的综合征，极易反复发作，不但具有较高的发生率和致残率，而且治疗费用昂贵，大大增加了患者及家庭的经济负担。静脉溶栓是急性脑梗死的靶向治疗方法，可提升闭塞血管的再通率，大大减少了脑梗死的致残率与死亡率。近年来，血小板的活化状态在急性脑梗死中的作用机制备受关注，本文将综述血小板活化对急性脑梗死静脉溶栓的影响及相关治疗的研究进展。

动脉粥样硬化和血栓形成性脑梗死是脑梗死最常见的类型，血小板活化是血栓形成的关键，静脉溶栓(Intravenous thrombolysis,IVT)可迅速开通闭塞动脉，加速血小板的活化，而血小板的聚集与活化可能使部分残余动脉狭窄的患者发生动脉再闭塞，可见血小板活化在急性脑梗死的发生和发展中起着重要的作用，血小板活化指标的变化规律对于急性脑梗死的诊断和治疗具有重要意义[1]。基于静脉溶栓治疗进行全面的抗血小板治疗,并在正确的时间使用抗血小板聚集药物对预防血管再闭塞、提升急性脑梗死的疗效及改善预后具有十分重要的作用。本文综述了有关血小板活化与急性脑梗死的关系、IVT治疗后血小板的活化状态、抗血小板聚集药物对急性脑梗死IVT治疗的影响以及抗血小板治疗的几种有效药物的最新研究，为急性脑梗死的防治提供可靠的参考依据。

1 血小板活化对急性脑梗死的影响

脑梗死最常见的引发因素是动脉粥样硬化，血小板的活化在动脉粥样硬化疾病的发生和进展过程中发挥着十分重要的作用。因硬化的纤维斑块形成，对血管内皮造成损伤，皮下胶原被暴露，大量的血小板被激活，继而促进血小板的局部黏附、聚集，从而形成血栓，阻塞血管并引发脑梗死。血小板膜糖蛋白在血小板黏附、聚集于血管壁的过程中发挥着十分重要的作用。血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)是纤维蛋白原受体，在凝血过程中，凝血酶切除血纤蛋白原中的血纤肽A和B而生成单体蛋白质，高纤维蛋白原是各种血栓性疾病的重要危险因素普遍认为是疾病状态的标志物，GPⅡb/Ⅲa复合物参与了血小板的聚集过程，其还是血管性假血友病因子(von Willebrand Factor,vWF)和纤连蛋白(fibronectin,Fn)的受体，vWF可同时与胶原纤维和血小板结合，当血管破裂时大量血小板以vWF为中介，黏附在胶原纤维上形成血栓，而Fn在细胞黏附中起中心作用，可调节细胞极性、分化和生长，GPⅡb/Ⅲa复合物参与了血小板的黏附过程。活化的血小板膜糖蛋白发生明显的改变，尤其是P-选择素(CD62P)，这是反应性最强的血小板活化标志物，可用作血栓形成的标志物和诊断指标[2-3]。

血栓的形成与血小板的活性存在紧密的关系。在正常机体条件下，血小板处于静止的状态。当血管受损或受到外部刺激时，血小板会开启活化的触发链反应，如血小板的黏附、聚集和释放，最后形成血栓。血小板的聚集过程指的是血小板活化后GPⅡb/Ⅲa受体的数量和结构发生改变，这对于GPⅡb/Ⅲa与其受体形成GPⅡb/Ⅲa复合物。GPⅡb/Ⅲa复合物可连接血液中的血小板，从而发生血小板聚集。活化的血小板可增加其膜上GPⅡb/Ⅲa受体的数量并改变其结构，更有利于与GPⅡb/Ⅲa结合，这些受体主要包括vWF、纤维蛋白原、Fn等[4-5]。其中与纤维蛋白原的结合是血小板聚集不可或缺的条件。相关研究表明，血小板膜表面的GPⅡb/Ⅲa，CD62P等的数量不但与血小板聚集存在很大的关系，而且与机体的凝血功能也存在紧密的关联[4-5]。

CD62P是一种血小板膜糖蛋白，其被合成并存储于血小板微粒(Platelet Microparticle,PMP)和血管内皮细胞的棒状杆小体(Weibel-Paladebody,wPB)中，当PMP、wPB被激活时，CD62P将释放并融合于质膜，并存在于活化的血小板膜表面，可用于判断血小板的活化状态。血小板活化后10 min，CD62P的数量达到峰值，并且可以对血小板的聚集产生十分严重的影响[6-8]。CD62P的数量与平均血小板体积存在很大的关系，平均血小板体积越大、CD62P数量越多说明疾病恶化，患者的死亡率越高。脑梗死急性期血小板的活化与不良预后存在紧密的关系[9]。脑缺血可引发急性期反应，血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)的趋化性使大量的白细胞黏附于血管内皮并渗入脑组织[10]。在CD62P介导的白细胞黏附血管内皮细胞的初始过程中，PAF可与CD62P产生协同效应，两者均在血管内皮细胞表面上表达，并与白细胞上相应的受体结合以介导白细胞黏附。并且PAF可以激活白细胞表达整联蛋白，提升黏附的稳定性[11]。CD62P参与了脑梗死的缺血再灌注损伤作用机制，当脑组织缺血后，会产生大量的氧自由基，导致内皮依赖性血管舒张反应消失，内皮下的胶原暴露，从而使血小板活化，CD62P的数量增加，激活多形核白细胞，又使氧自由基增加，如此形成周而复始的恶性循环。

2 静脉溶栓治疗对血小板活化状态的影响

静脉溶栓治疗是急性脑梗死最有效的开通闭塞动脉的急救措施，其可通过使用RT-PA或尿激酶等特殊溶栓药物，将血栓溶解为可溶性的纤维蛋白降解产物，提升血管再通率，拯救未完全梗死的脑组织，并且可改善血管侧支循环以实现显著的疗效，降低脑梗死患者的致残率和死亡率[11]。其中，静脉溶栓治疗通常需要在发病后4.5 h内进行。通过静脉滴注，药物被输送至脑血管进行血栓溶解，使脑梗死患者在6 h内快速恢复甚至完全恢复，其安全性和有效性均较高[12]。然而溶栓治疗会加快血小板的活化，因此，基于静脉溶栓治疗进行全面的抗血小板治疗是成功治疗急性脑梗死并改善预后的关键。

目前有关急性脑梗死溶栓治疗后血小板活化状态的研究甚少，有研究发现在脑梗死急性期血浆中的α颗粒膜蛋白(Granular membrane protein,GMP)和血栓素B2血栓素(thromboxane,TXB2)的水平显著高于常人，表明血小板处于高度活化的状态。在使用尿激酶溶栓治疗的过程中，血浆中GMP和TXB2增加，血小板再次活化[1]。这表明在急性脑梗死早期，IVT治疗过程中纤维蛋白溶解增多，并且伴随着血小板再次活化。其发生机制可能是当血栓发生溶解时，原始位置的动脉粥样硬化纤维斑块被暴露，从而使血小板再次活化[1]。 发生溶解的血栓中含有丰富的处于高活化状态的血小板和凝血酶等，血栓溶解的过程中凝血酶释放后会再次导致血小板活化[13]。

血小板功能在急性脑梗死溶栓后24 h内比溶栓前有明显改变，并与病情的严重程度及预后均有较为密切的联系，其中MPV增高是血小板活化的间接标志之一，可作为评估血小板功能的指标。PDW反映血小板体积差异程度，血小板破坏和消耗增加时，引起血小板大小不均、PDW增大。有研究发现[14]，MPV、PDW在急性缺血性脑卒中溶栓后24 h较溶栓前有明显增高，也是卒中患者3个月功能预后的独立预测指标，尚未发现其升高与卒中严重程度及预后有明显相关性。vWF是评估出血和血栓形成的风险因子，静脉溶栓治疗后的血管再通与内皮生物标志物相关，vWF抗原水平高的患者心血管死亡风险更高，溶栓后NIHSS分值越高则出血转化风险越高，预后较差[15]。

3 使用抗血小板聚集药物对急性脑梗死IVT治疗的影响

Safiak等研究表明，在急性脑梗死发作前使用抗血小板聚集药物可显著提升溶栓治疗后2 h内大脑闭塞血管再通率，而症状性颅内出血的发生率没有增加[16]。黄银辉等回顾性病例对照研究发现，发病前使用过抗血小板药物治疗，对急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓的疗效无影响，溶栓后3个月预后良好指标(mRS≤1分)比未使用过抗血小板药物治疗组患者好，能预防溶栓后的早期再栓塞，故发病前使用过抗血小板药物治疗的急性缺血性脑卒中患者静脉溶栓治疗是安全、有效的[17]。

有研究[18]发现，急性脑梗死IVT治疗后1.5 h内,加用阿司匹林无法改善患者的预后，同时还会增加自发性脑出血的风险,原因可能在于未对溶栓病例筛选均进行抗血小板治疗，从而抵消了静脉溶栓早期联合应用阿司匹林所带来的获益。最近，Tsivgoulis等人的研究结果表明，在溶栓治疗的患者中，双重抗血小板预处理与自发性脑出血的风险升高不存在相关性，且卒中前进行双重抗血小板预处理不会影响急性脑梗死患者3个月内的死亡率[19]。

4 抗血小板聚集的几种有效药物

普拉格雷是美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)于2009年批准上市的第三代噻吩吡啶药物[20]。仅需2个水解步骤，该药物即可在体内转化为活性代谢产物。该药物首先在小肠和血浆中被羧酸酯酶(Carboxylesterases,CES)水解为硫代内酯中间体，中间体经肝脏中的P450酶系转化为活性代谢物，P450酶系通常可将脂溶性有毒物质代谢为水溶性物质，使有毒物质排出体外。活性代谢物可以通过二硫键与二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)受体P2Y12受体结合，继而对ADP与P2Y12受体间的相互作用产生不可逆的抑制作用，因此产生较强的抗血小板聚集作用[21]。临床实践证实普拉格雷具有使用剂量小、起效迅速、药物作用时间长、血药浓度稳定、个体化差异较小、不良事件的发生率小等优点[22-23]，但其主要的不良反应是易引起出血，尤其是体重小于60公斤的老年患者以及TIA的患者出血风险更大。故FDA在批准PCI术后的患者使用普拉格雷时发出了警告，提醒医务工作者严密观察此药物使用后的出血情况[24]。

维卡格雷是新型的抗血小板聚集药物，其核心结构仍然是噻吩并吡啶环。该药物基于噻吩并吡啶抗血小板药物的结构和代谢特点，在氯吡格雷噻吩环的末端引入乙酸酯，以防其经过CYP450酶系CYP2C19的代谢过程，从而降低了药物的耐药性。维卡格雷洛在机体内可以在PH>7的条件下，被CES水解为氯吡格雷硫代内酯[25]，且该中间体在肝脏或肠道中被CYP450酶代谢为活性物质[26]。相关研究表明，维卡格雷在代谢过程中产生的活性物质含量是氯吡格雷药物的数倍[27]，产生的中间体含量更多[28]，在此代谢过程中，产物的含量随药物剂量的增多而增多。维卡格雷的抗血小板聚集作用显著优于氯吡格雷[29]。该药还具有使用剂量小，起效迅速以及与低剂量有关毒性的优点。最新研究表明，维卡格雷用于健康受试者，连续服用10 d，剂量为每天5～15 mg/70 kg，安全性和药物耐受性均较高。另外，维卡格雷的首剂量为30 mg，之后维持剂量7.5 mg与100 mg阿司匹林联合使用，连续服用8 d，受试者无药物不良反应。维卡格雷当前正处于临床研究中，其抗血小板聚集作用的机制和药物不良反应还需深入研究以证实。

替格瑞洛是一种以环戊基三唑嘧啶为核心结构的抗血小板聚集药物。其于2011年7月获得FDA批准后在欧洲上市。替格瑞洛需经口服服用，用于防治因动脉粥样硬化引起不良事件的患者。与普拉格雷和其他药物相比，替格瑞洛不是前体药物，其不会被肝脏代谢，服用后可以快速抑制ADP与P2Y12受体结合。因此，当患者停药后，血小板活性可以迅速恢复。相关研究表明替格瑞洛本身就具有药性。服用后不会收到药物转运蛋白和CYP2C19酶的影响。该药物主要经肝脏中的CYP3A4酶降解，因此，在药物使用的过程中应避免服用CYP3A4诱导剂[30-32]。尽管替格瑞洛具有很强的抗血小板聚集作用，然而其产生的药物不良反应值得重视。迄今为止报道的药物不良反应有出血、呼吸困难和心律不齐等。因该药的半衰期短，需每天服用两次，因此某些患者的治疗依从性不高。此外，替格瑞洛的价格也相对较贵，因此该药物的临床推广还需更长时间。

与静止状态的血小板比较，活化的血小板其膜糖蛋白的数量、结构等均发生了显著的变化，其可作为血小板的活化标志。血小板的活化促进血小板功能亢进，并且血小板黏附、聚集，引发血栓形成。因此，严密监测血小板活化的标志物并加深对其的认知水平有利于预测和预防脑梗死，并为抗血小板治疗药物的应用和研发提供了可靠的参考依据，继而降低脑梗死的发生率。静脉溶栓治疗仍是十分重要的脑梗死再灌注治疗方法，溶栓治疗后怎样改善预后仍是至关重要的问题。溶栓治疗后及时采用抗血小板治疗对于血管再通、提升疗效和改善预后均十分重要，但仍需加大样本、多中心的深入研究以验证其科学性和有效性。