苦参素药理活性研究进展

★ 姚刚 陈芳 殷玉婷（.华润江中制药集团有限责任公司 南昌 0096；.浙江省杭州市富阳区妇幼保健院 杭州 400；.江西中医药大学 南昌 0004）

苦参素（oxymatrine，OMT）是从豆科属植物苦参（Sophora flavescensAit.）或者平科广豆根（Sophora subprostrataChunetT.Chen）中分离的生物碱。苦参具有清热燥湿的功效［1］，用于心律失常、心力衰竭、病毒性心肌炎、冠心病等疾病治疗［2］。现代研究表明苦参具有抗肿瘤、抗病毒、抗炎、抗病原微生物、抗心律失常、解热等药理作用，OMT是其主要活性成分。近年来，研究人员对OMT进行了深入研究，现对苦参素药理作用及作用机制进行综述，以期为苦参素的开发和临床应用提供参考。

1 抗炎作用

OMT对溃疡性结肠炎、关节炎及乳腺炎等有良好的作用。研究发现PI3K/AKT信号通路通过促炎症反应和活化T细胞参与溃疡性结肠炎的发病机制。苦参素可显著降低2.5 %葡聚糖硫酸钠所致的溃疡性结肠炎小鼠结肠炎症损伤、组织水肿和腺体损伤，与抑制PI3K/AKT信号转到有关［3］。类风湿性关节炎常见治疗方法通常是免疫抑制剂，然而长期使用免疫抑制药物可能会产生大量不良反应。Treg和Th17细胞之间的失衡在RA的免疫发病机制中至关重要［4］。OMT在抑制大鼠的滑膜炎症和软骨破坏同时，通过下调T细胞转录调节因子、上调叉头转录因子3（Foxp3），增强Treg细胞的分化并抑制Th17细胞［5］。作为参与免疫和炎症诸多基因的多效性调节剂，NF-κB与MAPKs信号通路也参与了乳腺炎的发病［6］。OMT可明显减轻LPS诱导的乳腺损伤，抑制NF-κB信号通路中NF-κBp65和IκB的磷酸化，并减少MAPKs信号通路中p38，细胞外调节激酶（ERK）和C-Jun氨基末端激酶（JNK）的磷酸化［13］。由以上得出总结，OMT的抗炎机制可能是抑制PI3K/AKT、NF-κB和MAPKs等信号通路，或调节Th17/Treg平衡来实现的。

2 抗肿瘤作用

抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡被认为是治疗癌症的有效的方法之一。OMT具有抑制增殖的能力，并通过激活线粒体介导的凋亡途径诱导癌细胞凋亡［7］。其和5-氟尿嘧啶协同抑制HCC细胞增殖，诱导细胞凋亡和G0/G1期停滞，并在体外和体内降低致瘤性，其协同作用的可能机制是由OMT诱导的活性氧簇（ROS）过量产生的ERK而实现的［8］。

结肠直肠癌（CRC）肿瘤组织上皮-间质转化（EMT）与预后不良有关，而NF-κB在肿瘤侵袭和转移中也起着不可或缺的作用［9］，OMT可明显抑制NF-κB p65的表达，表明其可通过调节EMT降低NF-κB信号通路的活化并抑制了CRC侵入［10］。

OMT可降低EGFR-Akt-细胞周期蛋白D1信号通路，该通路与人类非小细胞肺癌（NSCLC）发病机制密切相关，OMT具有表皮生长因子受体（EGFR）信号通路抑制剂的类似作用，推测其可能是一种新型NSCLC治疗剂［11］。实验表明PI3K/Akt/mTOR通路与肿瘤细胞生长、存活、进展、侵袭和转移形成的控制密切相关［12］。体外试验发现OMT与奥沙利铂联合用药，比单独使用奥沙利铂更有效地抑制细胞活力，其协同作用是通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路而实现的。

HPV16 E7在宫颈癌的发展中起重要作用。而OMT可降低HPV16 E7的mRNA和蛋白水平。由于HPV16 E7的表达与CaSki细胞的增殖和凋亡密切相关，不同种浓度的OMT用于治疗宫颈癌细胞系CaSki细胞，发现其诱导宫颈癌CaSki细胞体外和体内增殖和凋亡。推测OMT可通过下调HPV16E7的表达抑制CaSki细胞的增殖和增殖［13］。因此，研究者认为OMT可以发展成宫颈癌治疗的潜在预防和治疗候选者。

OMT也可诱导胰腺癌细胞凋亡，提示其可能是一种很有前途的胰腺癌治疗方法。Bcl-2家族在半胱氨酸蛋白酶的激活和主导调节细胞凋亡中发挥重要作用［14］。在这项研究中，依赖性OMT诱导胰腺癌细胞通过增加Bax表达和降低Bcl-2和Bcl-xS表达导致细胞色素释放细胞溶胶，然后激活caspapse-3最终导致细胞凋亡。因此，OMT通过促进促凋亡细胞表达与抑制抗凋亡细胞表达来实现抗肿瘤作用。

3 抗病毒作用

柯萨奇病毒B3（CVB3）是一种肠道病毒，属小核糖核酸病毒科，是诱导心肌炎的最常见病原体［15］。OMT和类似化合物在体外和体内均具有抗CVB3功能，研究证实0.2 mg/mL 的OMT在体外细胞显示出最大的保护作用，用其治疗病毒性心肌炎模型的小鼠，可明显的减少心肌炎的严重程度［16］。

乙型肝炎的发病机制不明确，普遍认为乙型肝炎病毒（HBV）感染人体后并不会直接损伤肝细胞，而是在机体内持续复制、感染，导致免疫损伤［17］。由HBV持续复制引起的慢性重型乙型肝炎中，有学者根据两次损伤学说提出慢性乙型肝炎可能与CD4/CD8比值失调有着紧密关系［18］。在探究泛昔洛韦联合OMT对慢性重型乙型病毒性肝炎患者T淋巴细胞亚群的影响中［19］，对照组给予泛昔洛韦，研究组在此基础上加OMT，治疗一个疗程。研究组治疗后CD3+、CD4+、CD4/CD8显著升高，且CD4/CD8比值逐渐趋于正常。说明泛昔洛韦联合OMT能抑制T淋巴细胞亚群失衡来防止肝炎的发生。Toll样受体9（TLR9）参与了促炎细胞因子的产生和其他炎症反应。体外实验研究发现，OMT不仅可以增强TLR9信号转导分子表达，同时也能激活TLR9信号功能，诱导IFN-γ合成与释放，从而产生抗肝炎作用［18］。

4 抗肝纤维化

肝纤维化是因胶原为主的细胞外基质（ECM）合成增多，且其降解相对减少，两者之间动态平衡被打破，以致过多ECM沉积于肝内最终引起肝纤维化［19］。临床研究发现OMT改善肝纤维化效果较好。OMT可显著降低乙型肝炎患者血清透明质酸（HA）与层粘连蛋白（LN）含量［20］；降低乙型肝炎病毒肝硬化失代偿期患者TGF-β1的表达［21］；调节患者体内Th17/Treg免疫失衡［22］。

实验研究表明，OMT可以有效减轻CCl4诱导的肝纤维化，该作用与抑制CCl4诱导的促炎因子及促纤维化细胞因子白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）-α表达、促进抗炎因子和抗纤维化因子如白介素（IL）-10表达有关。也有研究表明，OMT能抗大鼠体内肝纤维化，主要通过减少LPS在大鼠体内的含量、降低IL-6促炎因子和高迁移率族蛋白1（HMGB1）的表达来实现［23］。在体外试验中，OMT抑制TLR4和Bcl - 2的表达其下游的促炎性细胞因子，降低了巨噬细胞中HMGB1和TGF-β1的水平。继而进一步促进Bambi表达，抑制由转化生长因子介导的HSC的活化TGF-β1过程［24］。

5 心脏保护作用

OMT具有防治慢性心力衰竭的作用。对异丙肾上腺素所致慢性心力衰竭大鼠，OMT可改善心室肥大和功能障碍、减弱缺血引起的心肌损伤和室性心律失常［25-26］。可防止自发性高血压大鼠心室重塑，心肌肥厚和心脏纤维化［27］。对于多柔比星诱导心脏毒性，OMT能有效保护大鼠心脏，降低氧化应激，从而减少细胞凋亡和随后心肌结构的变化，表明OMT具有显著的心肌保护作用。

6 降血糖作用

研究发现，OMT能增加高脂饮食和链诱导的糖尿病大鼠血清中的胰高血糖素样肽（GLP-1）水平，这可能是其增加胰岛素分泌和改善胰岛β细胞功能治疗糖尿病的潜在机制［28］。细胞内通过胰岛素诱导葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）易位至质膜并促进胰岛素，并刺激葡萄糖摄取。在糖尿病中，由于胰岛素信号传导受损，GLUT-4的表达和转位减少。有研究首次证明OMT增加了骨骼肌中GLUT-4的含量，从而可以改善葡萄糖转运，为其从这一角度治疗糖尿病提供了可能［29］。

目前国内外对OMT的研究很多，成果颇为丰富。本文对OMT的药理作用及作用机制进行总结，为后续研究提供依据。OMT对不同疾病的炎症反应有良好的抑制作用，抗肿瘤、抗病毒和抗肝纤维化，表明OMT是一种药理作用广泛的天然物质，具有良好的开发和临床应用前景。