5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的网状meta分析

甘雄，王文茜，方利娟，陈富超，戢太阳，潘国洪*（.汉川市人民医院临床药学室，湖北 汉川43600；.湖北医药学院附属东风医院，湖北 十堰 44008）

肺动脉高压（PAH）是一种比较常见的肺血管疾病[1]，其主要病理生理学特征是静息状态时肺动脉的压力升高，并且可能存在不同程度右心功能衰竭。它是一种病情严重，并不断恶化，同时伴有各种并发症的疾病。但PAH 的发病机制目前尚未完全阐明[2]，有研究发现每年PAH 的发病和患病人数逐年上升[3]，约半数为特发性肺动脉高压（IPAH）、药物相关PAH 或遗传性PAH，其中相关因素的PAH 以结缔组织相关病最为常见，系统性硬化症约占结缔组织病PAH 的2/3[4]。

随着对PAH 发病机制的研究和病理生理学发展，5 型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE-5I）、前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂等靶向药物的临床应用，使 PAH患者预后较前有了很大的改善。其中PDE-5 抑制剂的应用尤为广泛，它通过NO/cGMP 这条通路使血管舒张，肺动脉扩张、使肺动脉压力降低，但是PDE-5 抑制剂对PAH 患者生存率、运动耐量及药物不良反应的影响尚存在争议。目前PDE-5 抑制剂主要包括西地那非、伐地那非和他达拉非，其疗效可靠、价格便宜，已成为我国治疗PAH 的一线药物。

网状meta 分析（network meta-analysis，NMA）是从直接meta 分析发展而来，即标准的两组对比meta 分析扩展为同时将多个不同处理因素进行相互比较分析的方法[5]。

已有相关的系统评价关于PDE-5 抑制剂与安慰剂比较治疗PAH 的疗效与安全性[6-7]，本文在其基础上增加纳入文献数量，并对3 种PDE-5 抑制剂进行亚组分析，观察各个亚组与对照组之间比较的结果。此外目前没有3 种PDE-5 抑制剂之间进行直接比较的研究，本研究采用网状meta 分析的方法对PDE-5 抑制剂治疗PAH 在疗效、临床恶化率以及不良反应指标方面的排名进行分析评价，并基于当前证据给出排名，以期为临床选择PDE-5 抑制剂提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 纳入文献标准

①P：肺动脉高压的患者，符合AHA/ACCF 2009年版指南[8]中对PAH 患者分类以及诊断的标准；②I：PDE-5 抑制剂（西地那非、伐地那非、他达那非）；③C：安慰剂或常规治疗；④O：主要结局指标包括疗效以6 min 步行距离为标准（6WMD），次要结局指标包括临床恶化率（指在治疗周期内再住院或死亡）、药物相关不良反应；⑤S：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、EMbase 和中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数据库，中文检索词包括肺动脉高压、肺心病、5 型磷酸二酯酶抑制剂、西地那非、伐地那非、他达那非；英文检索词包括pulmonary hypertension、cor pulmonale、phosphodiesterase type 5 inhibitor、sildenafil、vardenafil、tadalafil。检索时限为建库至2020年7月，所有数据库检索均采用主题词[PubMed（MeSH）、EMbase（EMtree）]与自由词相结合的方式，并且根据具体数据库进行合适的调整，检索文献为中英文。

1.3 文献筛选与数据提取

文献数据的提取筛选和评价的过程由两位研究者独立进行，按照纳入标准分别阅读文题和摘要进行初筛，进一步查找并阅读全文进行复筛。数据提取采用Excel 提取并统计资料，主要提取实验组与对照组的基线情况、治疗方案和结果指标数据。若前面两名研究者意见有冲突时，由第三名研究者解决文献筛选与资料提取中的不一致的问题。

1.4 文献质量的评价

使用改良的Jadad 量表对纳入文献研究进行方法学质量的评分，评价的内容主要包括：随机方法、分配隐藏、盲法和失访4 个方面，以Jadad 评分≥4 为高质量研究。

1.5 统计方法

采用 Cochrane 协作网提供的 RevMan 5.3 软件进行直接meta 分析。以二分类变量使用比值比（odds ratio，OR）或RR 及95%可信区间（confidence interval，CI）为疗效分析统计量。以连续性变量使用均数差（mean difference，MD）及其95%CI对各项随机对照的异质性进行检验，若研究结果P＞0.1 且I2＜50%，表明研究间的异质性较低，采用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型进行meta 分析并分析研究间存在异质性的原因。

其次，采用GEMTC 软件[9]进行网状meta分析，通过DerSimonian-Laird 随机效应模型和蒙特卡罗马尔科夫模型（Monte Carlo Markov Chain，MCMC）进行合并。对于二分类变量，使用OR/RR及95%CI为疗效分析统计量；对于连续性变量，使用MD及其95%CI为统计量。并且采用等级概率图（rank probability plot）对干预措施疗效、临床恶化率、药物不良反应进行排序。

2 结果

2.1 文献筛选

本文通过检索数据库获得1995 篇相关发表文献，按图1流程筛选后，最终纳入meta 分析的文献14 篇。

图1 文献筛选流程及结果Fig 1 Literature screening process and result

2.2 基线特征

纳入的文献共有14 篇[10-23]，其中7 篇来自国内[12，18-23]，7 篇来自国外[10-11，13-17]，所有文章都是RCT、双臂研究，有11 篇RCT 为地西那非和对照组的比较，2 篇RCT 为伐地那非和对照组的比较，1 篇RCT 为他达那非和对照组的比较（所涉及的常规治疗通常包含洋地黄、利尿剂、抗凝、吸氧等；安慰剂与治疗药物外观、剂量相同，使用安慰剂的同时行常规治疗）。Jadad 评分结果显示有8篇RCTs 为高质量研究，6 篇RCTs 为低质量研究，具体纳入文献的资料见表1，网状关系见图2。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

图2 网状关系图Fig 2 Reticular diagram

2.3 直接比较meta 分析

2.3.1 疗效方面比较 PDE-5 抑制剂组的6 min步行距离均优于对照组，其中他达那非效果最好（WMD ＝45.10，95%CI：19.88～70.32），分别进行亚组分析，结果见图3。

图3 疗效（6WMD）直接meta 分析结果Fig 3 Efficacy（6WMD）of direct meta-analysis

2.3.2 临床恶化率比较 他达那非组与对照组间差异无统计学意义，而西地那组（RR＝0.32，95%CI：0.18～0.56）、伐地那非组（RR＝0.16，95%CI：0.03～0.73）均优于对照组，临床恶化率低，结果见图4。

图4 临床恶化率（再入院和死亡）直接meta 分析结果Fig 4 Direct meta-analysis of clinical deterioration（readmission and death）

2.3.3 药品相关不良反应比较 西地那非组与对照组比较差异无统计学意义，伐地那非组（RR＝2.64，95%CI：1.30～5.37）、他达那非组（RR＝1.24，95%CI：1.02～1.52）不良反应发生率均是高于对照组，结果见图5。

图5 药物相关不良反应直接meta 分析结果Fig 5 Direct meta-analysis of drug-related adverse reactions

2.4 网状meta 分析

2.4.1 在疗效方面 西地那非的6 min 步行距离高于对照组（WMD ＝－45.11，95%CI：－66.99～－22.88），伐地那非、他达那非与对照组比较差异无统计学意义，见表2。等级排名中，他达那非效果最佳，其次为西地那非，伐地那非疗效最差，见图6。

表2 疗效的网状meta 分析结果Tab 2 Netnork meta-analysis of efficacy

图6 疗效的等级概率图Fig 6 Grade probability plot of efficacy

2.4.2 临床恶化率方面 西地那非、伐他那非、他达那非与对照组比较差异无统计学意义，见表3。在改善临床恶化率方面等级概率图显示伐地那非最佳，其次为西地那非次之，他达那非最差，见图7。

表3 临床恶化率的网状meta 分析结果Tab 3 Netnork meta-analysis of clinical deterioration rates

图7 临床恶化率的等级概率图Fig 7 Grade probability plot of clinical deterioration rate

2.4.3 在药品不良反应方面 西地那非、伐他那非、他达那非与对照组比较差异无统计学意义，见表4。等级概率图显示他达那非发生不良反应的可能性要低于西地那非和伐他那非，见图8。

表4 药品不良反应网状meta 分析结果Tab 4 Netnork meta-analysis of adverse drug reactions

图8 药品不良反应的等级概率图Fig 8 Chart of grade probability of adverse drug reactions

3 讨论

3.1 PAH 的可能发病机制及治疗

PAH 的主要可能发病机制为肺血管收缩、肺血管重构和原位血栓形成，目前研究发现，许多血管活性物质以及细胞因子与PAH 的发生有密切的关系，如前列环素、一氧化氮（NO）、内皮素、5-羟色胺等，目前研究相对比较确切的分子机制有内皮素、前列环素和NO 这三条信号通路[24]。其中PDE-5 在肺组织中含量丰富，PAH 发生后合成明显增加[25]，在肺血管中PDE-5 通过抑制NO途径的第二信使cGMP 而致内皮功能障碍[26]，即通过降低内皮NOS 表达，抑制酶活性，并使肺血管内皮的NO 超氧负离子钝化，使NO 的生物利用度降低[27]。PDE-5抑制剂使cGMP 浓度增加，致使内源性NO 作用增强，通过NO 通路而使肺动脉压力降低[28]。临床用于治疗PAH 的PDE-5抑制剂有西地那非、伐地那非、他达那非。虽然这3 种制剂均具有抑制血管重塑和增强血管舒张作用，但作用对象存在差别。除均能抑制PDE-5外，西地那非对PDE-6 和PDE-1 也具有抑制作用，伐地那非也可抑制PDE-6，而他达那非则对PDE-11 具有抑制作用。

3.2 PDE-5 抑制剂疗效比较

本研究探讨了3 种PDE-5 抑制剂治疗PAH的疗效、临床恶化率和不良反应，并给出不同药物治疗的等级排名。在疗效上，6 min 步行试验已被证实是有效的终点替代指标[29]，是目前meta 分析和RCT 研究经常用到的主要结局指标。直接meta 分析显示，3 种药物疗效均优于对照组，在网状meta 分析中，他达那非疗效最优，其次为西地那非，伐地那非最差。他达拉非是目前上市的长效PDE-5 抑制剂中，多项随机对照试验也证实其可显著改善 PAH 患者的运动耐量（6WMD）[30-31]。

3.3 PDE-5 抑制剂比较临床恶化率

临床恶化率在本文中是综合了再住院、死亡等多种不良事件的复合结局指标，目前被认为是衡量治疗PAH 有效性和安全性的结局指标。本研究直接meta 分析显示西地那非、伐地那非临床恶化率优于对照组，伐他那非与对照组比较差异无统计学意义；而网状meta 分析显示3 种药物与对照组相比较差异均无统计学意义，且等级概率图显示伐地那非最佳，其次为西地那非次之，他达那非最差，这可能受伐地那非研究数量少且样本量小的影响。

3.4 PDE-5 抑制剂不良反应以及药学监护

PDE-5 抑制剂主要的不良反应可表现为头痛、潮红、背痛、荨麻疹、低血糖反应、胃肠道反应等，极少数患者可产生严重不良反应。本文中直接meta 分析显示，西地那非、他达那非与对照组比较，不良反应方面差异无统计学意义，伐地那非不良反应发生率高于对照组；而网状meta 分析显示3 种PDE-5 抑制剂与对照组在不良反应方面差异无统计学意义，等级概率图显示他达那非不良反应发生率低于西地那非、伐地那非。这可能与伐地那非纳入文献样本少以及患者心功能分级等基础疾病有关。PAH 是一种病情严重，并会不断恶化，同时伴有各种并发症的疾病，需使用多种药物，考虑药物之间的相互作用，需注重药学监护，预防并及时处理不利的药物相互作用，保证用药安全。有研究表明在已使用包括PDE-5 抑制剂、内皮素受体拮抗剂和前列环素类药物的患者，如联合使用体循环降压药可能会使血压明显下降[32]，因此对合并高血压需使用降压药的患者谨慎联合使用PDE-5 抑制剂等靶向治疗药物。此外应根据患者的耐受程度调整药物的剂量，并在治疗前后监测患者肝肾功能。Unegbu 等[33]采用meta 分析显示西地那非可改善PAH 患者相关指标且低等或中等剂量西地那非治疗是相对安全的。闫芳等[34]推荐西地那非的口服剂量为每日3次，每次25 mg，治疗3 个月可获得肯定的疗效，且不良反应少，同时能减少患者的经济负担。故在联合使用多种药物时应关注药物之间的相互作用，注重药物剂量的调整和优化，对可能发生的相互作用应密切监护。

综上，本网状meta 分析显示他达那非较西地那非、伐他那非疗效更优且不良反应的发生率更低，但是临床恶化率更高，可以认为短期内他达那非可以获得较好的治疗效果，从长期改善临床获益方面不如另外两者。本研究直接meta 分析时考虑到3 种药物不同，故采用亚组分析，首次进行了PDE-5 抑制剂治疗肺动脉高压的网状meta 分析，收集并评价了PDE-5 抑制剂的疗效、临床恶化率、不良反应结局指标的等级排名，为选择不同PDE-5 抑制剂时提供参考依据。但本研究仍然存在局限性：① 纳入的文献，8 篇为高质量研究，6 篇为低质量研究，多项研究由医药公司资助，可能存在利益冲突会对结局造成影响；② 由于纳入研究的治疗周期不等且都较短，多数研究未进行长期随访观察，因此并不能明确PDE-5 抑制剂治疗PAH 的长期临床疗效以及安全性；③ 各研究对象有差异，如年龄、人种、心功能分级、自身的基础疾病，增加了偏倚风险；④ 各研究间给药的剂量也存在一定差异。未来的研究中，应该更多关注PDE-5 抑制剂在临床疗效和安全性的长期获益方面的研究，此外，应注重探讨不同药物剂量治疗不同类型PAH 患者的具体疗效和安全性。