低分子肝素类药物临床应用合理性评价

李芳婷，万永占，曾嘉欣，董维冲，杨秀岭*（.河北医科大学第二医院药学部，石家庄 050000；.河北医科大学药学院，石家庄 050000）

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素解聚得到的分子量较小（平均分子量3500～6500）的组分[1]。与普通肝素相比，低分子肝素具有与血浆蛋白结合率低、生物利用度高、半衰期长、皮下注射吸收好、出血等不良反应发生率低、临床使用无需抗凝监测等优点。其临床应用广泛，且用量呈逐年上升趋势[2]。低分子肝素类药物是一类药品，由于制剂工艺不同，不同的低分子肝素类药物其适应证、禁忌证、临床疗效等方面均存在差异，是不可以互换使用的[3-4]。为了解目前低分子肝素类药物的临床使用情况，本研究采用多中心回顾性研究方法对该类药物临床使用情况进行调查和合理性评价，结合调查问卷综合分析医师、药师、护士对低分子肝素类药物的了解情况，旨在为规范此类药物临床合理使用提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于医院信息系统（HIS），包括三级医院2 家及二级医院1 家。调取2019年1—3月份使用过低分子肝素类药物的出院病历，随机抽取1097 份（其中三级医院分别为500 份、357 份，二级医院为240 份），对其进行医嘱用药点评。

1.2 研究方法

采用多中心回顾性研究方法，根据需要设计、制作病历资料调查表，内容包括：患者年龄、体重，诊断，手术情况，用药剂量、频次、疗程，用药后不良反应等。通过查阅病历，以药品说明书（评判每个药物均以该药说明书为依据）、《中华人民共和国药典•临床用药须知》（2015年版）[5]以及相关指南和专家共识[6-10]为依据，评价指标包括用药指征、适应证、用药频次和用法用量、禁忌证以及血栓风险评估等内容，采用 Excel 软件进行数据统计和分析。

设计《对低分子肝素类药物的了解情况》电子调查问卷，内容见表1。调查问卷由深静脉血栓（VTE）防治小组专家（包括临床医师4 名、药学专家2 名、护理部专家2 名）经过多次商讨共同完成，具有一定的严谨性。问卷发放对象为所调查医院的临床医师、药师及护士。

表1 关于静脉血栓防治及低分子肝素类药物情况调查表Tab 1 Questionnaire on the prevention and treatment of venous thrombosis and low molecular weight heparin drugs

2 结果

2.1 各种低分子肝素类药物临床使用情况

此次调查的医院中有60%以上的住院患者使用了低分子肝素类药物，不合理使用率高达80.04%。调查中共涉及9 种低分子肝素类药物，用量前三的分别是注射用那屈肝素钙、那曲肝素钙注射液和低分子肝素钙注射液，使用频次依次为31.54%、28.26%和18.05%，见表2。

表2 各种低分子肝素类药物的临床用药情况Tab 2 Use frequency of different low molecular weight heparin drugs

2.2 使用低分子肝素类药物的科室分布

1097 份使用低分子肝素类药物的病历中共涉及36 个临床科室，其中使用频率排名前三者为心血管内科、呼吸内科和肾内科（分别占比46.95%、5.65%和5.47%）。详见图1。

图1 使用低分子肝素类药物的科室分布情况Fig 1 Department distribution of low molecular weight heparin drugs use

2.3 低分子肝素类药物临床应用不合理情况

1097 份病历中用药不合理者有878 份（占比80.04%）。不合理例次1117 次，排名前三者分别为用药剂量不合理、适应证不适宜和给药例次错误（分别占25.07%、24.53%和13.16%）。详见表3。

表3 低分子肝素类药物使用不合理情况Tab 3 Irrational use of LMWH drugs in clinical practice

2.4 问卷调查结果

此次调查共收集931 份答卷，有效答卷897份，其中医师534 名、护士188 名、药师175 名。全部答对者仅有8 份，答题结果详见表4。

表4 调查结果Tab 4 Survey result

3 讨论

3.1 低分子肝素类药物用药合理性

3.1.1 适应证不合理 274 例次适应证不合理主要来自冠心病、不稳定型心绞痛、儿童过敏性紫癜、肾病综合征等方面的治疗。《冠心病合理用药指南》中指出，诊断为急性冠状动脉综合征时方可应用低分子肝素进行抗凝治疗，临床常用依诺肝素、达肝素和那屈肝素[11]，与说明书内容相符。而本次调查中低分子量肝素钙注射液、注射用低分子量肝素钙、低分子肝素钠注射液以及注射用低分子量肝素钠并无此适应证，此类药物选择错误的比例较大（占176 例次）。

低分子肝素治疗过敏性紫癜的证据不足[12]，肾病综合征患者白蛋白低于20～25 g·L－1，并伴有一个或多个危险因素，可考虑使用低分子肝素[13]，但应注意药物选择，此次调查中除依诺肝素钠注射液（厂家①）外，其他低分子肝素类药物均无内科预防用药的适应证。

3.1.2 用法用量不合理 280 例次给药剂量不合理。各种低分子肝素类药物使用剂量各异，同一低分子肝素用药目的不同用量亦有所差异，因此应严格按照各药品说明书使用，根据患者体重调整剂量。调查中低分子肝素用量多为单只给药，并未按说明书进行个性化给药，导致给药剂量不足或超量使用[14]。例如注射用那曲肝素钙说明书中指出在治疗不稳定型心绞痛和非Q 波性心肌梗死时，每次给药剂量应为93AⅩaIU·kg－1，体质量为60～69 kg 时为1 支（6150AⅩaIU）剂量，而调查结果中体质量＞69 kg 或＜60 kg 的患者亦给予1 支剂量，未按体重范围调整。

55 例次给药途径不适宜。除血液透析中使用外，依诺肝素钠注射液（厂家①）用于治疗ST段抬高性心肌梗死初始可静脉给药，注射用那屈肝素钙治疗不稳定性心绞痛和非Q 波性心肌梗死初始可一次性静脉推注，其他用法均应为皮下注射。调查中34 例耳鼻喉科患者使用低分子肝素为3 支外用，12 例儿科和新生儿科患者采用100 mL 5%的葡萄糖静脉输液，均为给药途径不当。

3.1.3 给药频次、时机及疗程不合理 147 例次给药频次不正确。除口服维生素K 与低分子肝素钠之间的桥接治疗时为每12 h 一次外，低分子肝素预防用药时应每日一次；治疗用药时应每12 h一次。调查中，很多患者预防用药时亦每日两次用药。141 例次（12.62%）给药时机不正确，外科手术预防用药时，首剂都有明确要求，如那曲肝素钙注射液在普外手术时首剂应术前2～4 h，骨科手术时首剂应术前12 h 及术后12 h 给予。调查中有很多患者手术前几日使用或术后用药。44例次（3.94%）用药疗程不合理，针对不同病症，低分子肝素类药物的疗程亦不同。比如依诺肝素钠注射液在治疗VTE 时，疗程为10 d；治疗不稳定性心绞痛，疗程为2～8 d。本次调查中，疗程最长的达68 d，该患者诊断为重症急性胰腺炎全身炎症反应综合征、胆囊结石、胆囊炎、心律失常（阵发性心房颤动）、急性肝损伤、肺部感染、2 型糖尿病，使用注射用那屈肝素钙6150 IU bid，连续用药68 d，不符合药品说明书疗程。

3.1.4 用药存在禁忌证 29 例次存在用药禁忌。低分子肝素经肾脏代谢，严重肾功能损害（肌酐清除率小于30 mL·min－1）者使用该药可能加大出血风险[15]，故不宜使用此类药物，更推荐使用普通肝素。此次调查中有11 例严重肾衰竭患者使用低分子肝素。此外，8 例有器质性出血患者（多为消化道出血或颅内出血），7 例存在血小板减少症，2 例患者有未控制的高血压，1 例有急性感染性心内膜炎。每种低分子肝素类药物禁忌证有所差异，用药前须严格参照各药品说明书执行。

3.1.5 无理由更换低分子肝素药物种类 随意更换使用低分子肝素类药物将增加患者血栓或出血事件的发生风险，有报道显示，美国一名63 岁女性结肠癌VTE 患者在使用依诺肝素原研药治疗4年后，换成依诺肝素仿制药继续治疗，在4个月内发生两次引发生命危险的大出血[16]。此次调查结果有106 例次将两种或两种以上低分子肝素类药物交替使用。此现象在患者更换医师或转换科室的情况下尤为明显，建议科室及医师之间做好沟通，安全对接。

3.2 低分子肝素类药物临床应用的其他情况

3.2.1 血栓与出血风险评估情况 仅有48 例有VTE 风险评估报告，均无出血风险评估项。文献显示，低分子肝素类药物使用前，VTE 风险评估和出血风险评估是必要的[17]。指南和专家共识[18-21]指出，对于VTE 风险评估，外科患者应该建立Caprini 模型，内科建立Padua 模型，妇科建立G-Caprini 模型等。医师应综合风险评估结果来确定患者是否需要使用低分子肝素类药物进行抗凝。此次调查中，根据相应的VTE 风险评估表自行评估，结果有41 例次无预防用药指征；5 例高危出血风险患者用药后导致出血，加重病情。建议动态评估患者血栓与出血风险，根据两者评估结果调整给药方案。

3.2.2 不良反应 用药后出现不良反应者60 例，发生率达5.47%。其中29 例有出血现象，16 例出现血小板减少症状，11 例出现血栓，3 例出现注射部位血肿或血肿增大，1 例出现视物模糊。

3.3 问卷调查

本次调查涉有多选题，选项较多，全部答对者方可计入回答正确，因此调查结果中有部分题目错误率较高，这也体现出答题者对低分子肝素类药物了解不够全面。综合分析调查结果表明医师、药师、护士对低分子肝素类药物相关知识掌握情况并不理想，特别是在低分子肝素适应证、用法用量、是否可以互换使用以及是否为同一药品上的认识有误，这与不合理应用一致，因此有必要开展相关知识培训，以提高医师、药师、护士对低分子肝素类药物的认识，减少不合理用药现象的发生。

由于各低分子肝素类药物之间差异较大，每个药有各自的适应证范围和相应的用法用量，再加上我国低分子肝素类药物的仿制药命名大多未区分对应的原研药，因此易导致超说明书用药现象，带来医疗安全风险。低分子肝素类药物临床使用不断增加、应用范围越来越广，其用药合理性须引起进一步关注，结合本次调查结果现给出以下几点改进建议：① 院内组织相关专家成立VTE 防治小组，重视此类药物的合理使用；② 完善就诊流程，对患者进行血栓及出血评估，然后选择治疗方案，谨慎选择用药；③ 加强对使用低分子肝素类药物临床医嘱的审核，就不合理用药情况进行讨论，及时更正；④ 开展低分子肝素类药物相关知识培训并考核，促使医师、药师、护士熟悉掌握此类药物的合理使用。

4 结语

近年来，随着对VTE 防治的重视，低分子肝素类药物的应用也越来越广泛。国内低分子肝素类药物仿制药品种多，存在名称相同适应证不同、用法用量不同、疗程也不同的情况，包括有些指南推荐为低分子肝素（未明确是哪种低分子肝素），很多医师认为是一种药，这给临床使用带来了风险。

本研究不足之处在于样本量小，范围不够广泛，但结合低分子肝素类药物相关研究发现，目前低分子肝素类药物临床应用广泛，且存在较明显不合理现象，主要原因是医师、药师、护士对这类药物了解不够，因此，有必要开展对此类药物使用的临床干预，下一步将通过制订低分子肝素类药物使用流程和合理用药评价标准、开展合理使用低分子肝素类药物培训，规范该类药物临床应用，保障患者用药合理、安全、有效、经济。