肝硬化门静脉高压使用他汀类药物治疗的有效性及安全性meta分析

刘静，吴发建，陈道荣（重庆医科大学附属第一医院消化内科，重庆 400016）

肝硬化是多种慢性肝病的终末阶段，肝硬化门静脉高压是进一步推动肝功能减退的重要因素，常会导致食管和胃底静脉曲张、腹腔积液、脾亢、肝癌及其他并发症，是肝硬化患者死亡的原因之一[1]。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是当前评估门脉高压的重要指标，3～5 mmHg 为正常范围，5～10 mmHg 为轻度门静脉高压，≥10 mmHg 为临床显著门静脉高压[2]，≥12 mmHg 容易引起食管胃底静脉曲张并导致曲张静脉破裂出血，是门静脉高压死亡的一个要素，死亡率高达10%～30%[3]。HVPG 降低表明门静脉高压得到改善，当HVPG 减少20% 以上或低于12 mmHg 时，肝硬化并发症发生的风险降低[4]。

他汀类药物是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（hydroxy methylglutaryl coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制剂，调脂作用强，还具有抗炎、抗血栓形成、免疫调节、改善内皮功能和血管重构等多种作用[5]，他汀类药物的多效性作用使其临床应用越来越广泛。他汀类药物通过促进血管内皮舒张因子一氧化氮产生，达到改善门静脉血流动力学、降低肝门静脉压力的作用[6]。文献结果[7-8]表明肝硬化门静脉高压患者使用他汀类药物治疗有效，但疗效存在差异，且他汀类药物在肝病患者中的应用一直受其潜在肝毒性问题的限制。故本文通过系统评价来检验他汀类药物用于肝硬化门静脉高压患者的有效性和安全性，旨在为临床医师提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 文献与检索

计算机检索CNKI、万方、维普、PubMed、Embase、Cochrane Library 等数据库。检索时间：建库至2020年05月。语言限制为中文及英文。中文检索词：他汀类药物、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、降脂药物、肝硬化、门静脉高压等，英文检索词：statins、simvastatin、atorvastatin、pravastatin、lovastatin、fluvastatin、rosuvastatin、lipid-lowering agents、liver cirrhosis、portal hypertension 等。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型为随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。（2）研究对象：肝硬化门静脉高压患者，年龄、性别、病因不限。（3）干预措施：试验组使用他汀类药物，药物种类、剂量不限；对照组给予同剂量安慰剂或空白对照。（4）提供原始数据或可通过原始数据进行计算。（5）结局指标：① 有效率，治疗后HVPG 至少下降20%或降至12 mmHg 以下为有效指标；② 治疗前后HVPG 水平。所纳入研究必需包括以上至少1 项结局指标。

1.2.2 排除标准 ① 动物研究；② 急性血流动力学研究（治疗时间小于1 d）；③ 病例报告、系统评价、综述及重复发表的文献。

1.3 资料提取及质量评价

由两名研究员独立提取数据：第一作者、发表年份、肝硬化Child-Pugh 分级、各组病例数、干预措施、治疗时间、结局指标、不良反应等。两名研究员之间的任何分歧都与第三名研究员讨论，并协商达成一致。使用改良 Jadad 评分量表对RCT 研究进行方法学质量评价，4 分以上视为高质量。

1.4 统计学处理

利用Review Manager 5.3 软件进行统计学分析。二分类变量计算相对危险度（risk ratio，RR），连续性变量采用均数差（mean difference，MD）进行评估。异质性用Q检验和I2检验，若P≥0.1，I2≤50%，则各研究间无异质性，采用固定效应模型；若P＜0.1，I2＞50%认为各研究间存在异质性，采用随机效应模型。P＜0.05 为差异有统计学意义。所有分析结果均以森林图说明。采用去除单项研究法进行敏感性分析。

2 结果

2.1 文献检索

检索上述数据库共得到中英文文献2161 篇，去除重复450 篇，初步阅读文献排除非RCT 研究、干预措施不一致及动物实验文献1616 篇，严格按照纳入排除标准阅读全文筛选，最终纳入6 篇RCT 文献[7-12]，筛选过程如图1所示。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow diagram of literature filtration

2.2 纳入文献基本特征及质量评价

纳入6 篇RCT，共368 名患者。5 项研究[7，9-12]记录了肝硬化患者治疗后HVPG 的目标降低幅度大于20%或＜12 mmHg 的有效人数。5 项研究[7-10，12]包括治疗前后HVPG 水平。改良Jadad 评分量表显示文献质量可靠（评分为4～7 分），表1为纳入文献的基本特征。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Characteristics of included studies

2.3 meta 分析结果

2.3.1 降低门静脉高压有效率 纳入的研究中5 篇RCT[7，9-12]评估了肝硬化门脉高压的改善情况。异质性检验结果：P＝0.03，I2＝63%，因此采用随机效应模型进行分析。结果显示：与对照组相比，他汀类药物降低肝硬化门静脉高压更有效（RR＝1.78，95%CI：1.03～3.08，P＝0.04）（见图2）。

图2 降低门静脉高压有效率Fig 2 Efficacy of statins in reducing portal hypertension

2.3.2 降低肝门静脉压力水平 5 项RCT[7-10，12]报告了肝门静脉压力参数，治疗时间最长为6 个月。采用治疗前后HVPG 下降程度进行分析，HVPG是连续性变量，采用MD评估。异质性检验：P＝0.46，I2＝0%，故使用固定效应模型。结果显示：与对照组相比，他汀类药物治疗能显著降低HVPG水平（MD＝0.93，95%CI：0.19～1.67，P＝0.01）（见图3）。

图3 降低门静脉压力水平Fig 3 Reduction of portal hypertension

2.3.3 治疗1 个月时评估门静脉高压改善情况将治疗时间为1 个月的3 项研究[9-10，12]进行meta分析，结果显示，他汀类药物治疗组降低门静脉高压有效率高于对照组（RR：2.12，95%CI：1.33～3.39，P＝0.002）（见图4），降低HVPG水平高于对照组（MD：1.59，95%CI：0.54～2.65，P＝0.003）。表明他汀类药物使用1 个月时即能降低肝门静脉压力，降低HVPG 水平（见图5）。

图4 1 个月内降低门静脉高压症的疗效Fig 4 Efficacy of statins in reducing portal hypertension in 1 month

图5 1 个月内降低HVPG 水平Fig 5 Level of statins in reducing portal hypertension in 1 month

2.3.4 安全性 他汀类药物可导致肌肉损伤和肝功能不全，进而导致肌痛和腹水恶化，还可能发生胃肠道不良反应、瘙痒等。纳入文献中3 项研究[7，11-12]明确报道了不良反应，均提及了肌痛，对其进行meta 分析，异质性检验：P＝0.44，I2＝0%，采用固定效应模型。结果显示，两组肌痛发生率差异无统计学意义（RR＝1.80，95%CI：0.46～6.95，P＝0.40）（见图6）。Rajan 等[7]研 究观察到辛伐他汀组中较高比例的患者出现嗜睡和疲劳（辛伐他汀组81 人中有14 人；对照组82 人中有3 人），程度均较轻。其余不良反应包括他汀类药物组出现的肌酸激酶升高2 例、头晕1 例、鼻出血1 例，对照组中存在的肝功能恶化1 例、瘙痒2例、腹泻2 例。

图6 肌痛发生率Fig 6 Incidence of myalgia

2.4 敏感性分析

采用去除单项研究法进行敏感性分析，查看效应量有无变化。以上meta 分析中，其中降低门静脉压有效率异质性最大（P＝0.03；I2＝63%），逐一剔除文献，5 篇文献排除异质性改变较大的1 篇文献[7]来检测其对结果的影响，合并结果显示，异质性明显减小（P＝0.39，I2＝0%），meta 分析结果未发生实质性变化（RR＝2.47，95%CI：1.56～3.92，P＝0.0001），说 明整体稳定性较好（见图7）。

图7 敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis

3 讨论

他汀类药物是治疗代谢综合征和心血管疾病的标准药物，近年来研究显示其治疗慢性肝病似乎是安全的[13]。Simon 等[14]研究表明他汀类药物的使用可以减轻慢性丙型肝炎感染患者的肝纤维化。Hsiang 等[15]对慢性病毒性肝炎患者的回顾性研究显示，使用他汀类药物可能通过延缓肝硬化病程的发展来降低肝癌的发生率。他汀类药物还具有免疫调节功能，有效减少炎性因子和内皮功能异常，减少自发性腹膜炎的发生[16]。Abraldes等[17]研究发现门静脉高压患者使用他汀类药物能降低食管静脉曲张破裂出血的发生率。

肝硬化时肝内外血管异常增殖，肝内血管增殖使肝窦内皮细胞窗孔变小，数量减少，致使肝窦狭窄，血流受阻，肝内血管阻力增加，导致门静脉压力升高。研究表明，他汀类药物降低了肝门静脉血管紧张度，降低门静脉压力，明显降低了HVPG水平[7-12]。他汀类药物降低门静脉高压的机制包括：一方面，Kruppel 样因子2（kruppel-like factor 2，KLF2）可保护血管和加速肝星状细胞失活，他汀类药物可上调KLF2 的表达，从而降低肝内血管阻力和改善肝功能[18]。另一方面，肝内皮功能障碍使门脉血流阻力增加，他汀类药物促进内皮型一氧化氮合酶表达，血管内皮舒张因子一氧化氮产生增加，进而改善肝脏微循环，降低门静脉压力[19]。此外，他汀类还可通过激活RhoA/Rho 激酶通路和Canonical Hedgehog 信号通路，改善肝门静脉血流动力学，进而降低肝静脉压力[20-21]。

本文纳入的他汀类药物指辛伐他汀和阿托伐他汀，以治疗后HVPG 至少下降20%或HVPG降至12 mmHg 以下作为有效标准，汇总RCT 研究表明，他汀类药物能有效降低肝硬化门静脉高压，同时能显著降低HVPG 水平，且他汀类药物使用1 个月时即能有效降低肝门静脉压力，降低HVPG 水平。目前无肝硬化患者使用他汀类药物降低门静脉高压的短期治疗与长期治疗的直接对比研究，短期疗效是否优于长期疗效，他汀类药物最佳治疗时间需进一步探讨。汇总结果显示他汀类药物使用1 个月可明显改善门静脉血流动力学情况，但并不能提示短期疗效更好，考虑原因如下，在评估减低门静脉压有效率时，异质性及敏感性分析中，考虑异质性的来源，可能是纳入肝硬化患者HVPG 基线水平不同，文中也提及其研究结果的差异可能是由于研究设计和患者群体的差异，Rajan 等[7]研究中只选择基线HVPG ＞12 mmHg 的患者，而其他研究中纳入肝硬化患者的HVPG 基线值＞5 mmHg。此外，卡维地洛具有适度的血流动力学反应[22]，这可能导致在HVPG 基础值较高患者中加入辛伐他汀后血流动力学反应有限，并且在3 个月的短时间内评估，辛伐他汀的加性反应可能还没出现，鉴于此篇文献是高质量RCT 研究，且纳入此篇文章进行分析不影响meta 分析结果，故未排除。

他汀类药物不良反应包括肝损伤、肝坏死、肾脏损害、肌病等[23]。鉴于他汀类药物在慢性肝硬化中的应用可能导致他汀相关性肌病，本文比较了干预组与对照组肌痛的发生率，meta 分析显示，两组肌痛的发生率差异无统计学意义。其余不良反应包括他汀类药物组出现的肝酶升高、头晕、鼻出血，对照组中出现肝功能恶化、瘙痒、腹泻。他汀类药物的肝脏不良反应主要表现为氨基转移酶的轻度至中度升高，多见于给药后的前3 个月，氨基转移酶高于正常水平上限3 倍的患者数量极少[24]。

本研究可纳入文献数量少，各项结局指标纳入研究数量均在5 项以内，故未绘制漏斗图对结果进行偏倚风险评估。纳入的符合条件的文献数量有限，病例数量少，治疗时间短（最长为6 个月），未直接研究评估短期疗效与长期疗效的差异，他汀类药物降低门静脉高压的最佳使用时间需进一步探讨。此外，β-受体阻滞剂具有降低门静脉高压的作用，在部分纳入的研究中未明确提出是否使用β-受体阻滞剂，故未对β-受体阻滞剂的使用与否进行亚组分析。辛伐他汀及阿托伐他汀对降低肝硬化门静脉高压有效，其他他汀类药物是否具有降低门静脉高压的效果，和不同种类他汀类药物治疗肝硬化的疗效比较有待进一步评估。纳入文献中肝功能Chid-pugh 分级的平均值为A 级和B 级，提示他汀类药物治疗轻、中度肝功能异常患者是安全的。对于在C 级肝硬化患者中他汀类药物的使用安全性需进一步研究。

他汀类药物在肝硬化及慢性肝病的治疗中具有广阔前景，其潜在的益处可能超过理论风险，他汀类药物临床用药广泛，有可能成为降低门静脉压力的新型药物。本次meta 分析显示，使用他汀类药物能改善肝硬化门静脉血流动力学参数，有效降低肝硬化门静脉压力，不良反应少，安全性高，但仍需大规模、多中心、长期的临床RCT进行检验。