药食两用中草药防治酒精性肝病的研究进展

2021-03-26赵先银刘梦扬王丹于海洋陈倩王涛天津中医药大学中医药研究院天津301617

中南药学 2021年2期

赵先银，刘梦扬，王丹，于海洋，陈倩，王涛（天津中医药大学中医药研究院，天津 301617）

酒精性肝病是由于长期酗酒引起的一类常见肝脏疾病，早期通常表现为脂肪肝，进而发展成为酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化，甚至恶化为肝癌[1]。相关调查发现，全世界每年约有200 万人死于肝病，其中酒精性肝病是最主要的病因之一，超过50%的肝硬化相关死亡率可归因于酒精[2]。在2010年，全球约有50 万人死于酒精性肝硬化，占肝硬化相关死亡率的47.9%，从1990年到2017年，全球与饮酒相关的肝癌死亡人数增长了一倍。在中国，2000年酒精性肝病的患病率为2.27%，2015年增长到了8.74%[3-4]。酒精性肝病的发病机制复杂，肝脏是酒精代谢最主要的脏器，酒精进入肝脏首先在乙醇脱氢酶的作用下代谢为乙醛，使肝细胞产生细胞色素P450 氧化酶（CYP450），激活细胞色素P450 2E1（CYP2E1）产生活性氧（ROS），攻击肝细胞、Kupffer 细胞、星状细胞和肝窦内皮细胞，引起细胞内相关代谢通路紊乱，使肝细胞产生炎症反应和氧化应激反应，导致肝脏脂质化、纤维化等，从而诱发肝细胞损伤[5-6]。临床上治疗酒精性肝病一方面主要靠患者戒酒，另一方面采用一些药物进行辅助治疗，如糖皮质激素[7]、美他多辛[8]和PPAR-α受体激动剂[9]等。糖皮质激素通过减少肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白介素6（IL-6）和白介素8（IL-8）等炎症因子的释放来改善炎症反应，同时还抑制胶原蛋白的形成；美他多辛通过减少胶原蛋白分泌和IL-6、IL-8、TNF-α的分泌来治疗酒精性肝病；PPAR-α受体激动剂可以增强肝脂肪酸氧化途径来改善酒精性肝病[10-11]。但是这些药物都不适合长期服用，临床干预的效果有限。

中医认为酒为湿热之邪，伤及肝脾，肝失疏泄，脾失运化，内生痰浊而形成“酒癖”[12]。酒精性肝病根据病因、病理和临床表现，可归属于“伤酒”“胁痛”“酒癖”“酒疸”“酒臌”等病证。中医临床治疗以清肝解毒、活血利湿为主，多使用清热类和化湿类中草药进行干预，如葛根、龙胆、龙胆泻肝汤、茵陈蒿汤、小柴胡汤等。

食疗是中医药防治慢性疾病的特色，古人认为疾病的防治应先食疗然后药疗，孙思邈的《千金·食治》中提到：“夫为医者，当先洞晓病源，知其所犯，以食治之，食疗不瘥，然后命药”[13]。“药食同源中草药”是指由原国家食品药品监督管理总局认可发布，既可以当作食品，又可当作药物治疗疾病的中草药[14]。采用药食两用中草药治疗酒精性肝病，不仅避免了药物对患者身体的伤害和不良反应，还能够预防疾病的发展。药食两用中草药的安全性较高，患者的依从性较强，在对酒精性肝病的防治上取得了显著的疗效，目前已成为酒精性肝病治疗的新方向。2017年卫计委发布的药食两用中草药中有许多中草药可以用于防治酒精性肝病，如葛根、菊花、栀子、枳椇子、绿茶、广枣等。近年来，中草药在酒精性肝病的治疗研究上取得了显著的进展。本文拟从临床上常用治疗酒精性肝病的药食两用中草药的有效成分、药理活性及其作用机制进行综述，以期为酒精性肝病的预防和治疗提供参考。

1 药食两用中草药防治酒精性肝病

1.1 葛根

葛根作为药食两用中草药已具有悠久的历史。作为食物，葛根含淀粉较多，可以充饥；作为中草药，葛根具有解肌退热、生津止渴、解酒毒等功效，是临床上用于解酒最具代表性的一味中草药。2015年版《中国药典》将葛根按照基源不同分为野葛和粉葛，葛根为豆科植物野葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi 的干燥根，粉葛为豆科植物甘葛藤Pueraria thomsoniiBenth.的干燥根[15]。葛根可用于治疗外感风热头痛、口渴、消渴、酒毒伤中。研究发现，葛根的甲醇提取物能够显著增强酒精诱导小鼠肝脏乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）的活性，加速酒精代谢；提高抗氧化酶谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）和过氧化氢酶（CAT）的活性，抵抗肝脏过氧化损伤[16]。葛根素具有抗氧化、抗炎等作用[17-18]，其是葛根中含量最高的一种天然异黄酮类成分，2015年版《中国药典》规定，葛根素在葛根中不得少于2.4%，在粉葛中不得少于0.30%。研究发现，葛根素能够显著改善酒精诱导小鼠肝脏的炎症反应，抑制肝细胞凋亡，通过提高肝脏抗氧化酶活性来增强肝脏抗氧化能力[19]。葛根素能够提高慢性酒精性肝病大鼠模型肝脏ADH、ALDH 的活性，抑制CYP2E1、CYP1A2 和CYP3A 的内源性活性，加速酒精代谢，从而降低肝细胞的细胞毒性，维持细胞代谢稳态；葛根素还能够通过GSK-3β/NF-κB 信号通路，抑制肝细胞凋亡和炎症反应，从而减轻肝脏病变[20-21]。用白酒灌胃大鼠建立的急性酒精性肝损伤模型，经葛根素干预以后能够显著改善大鼠血清肝功能指标，逆转大鼠肝脏组织病理学变化，对急性酒精性肝损伤大鼠模型具有显著的预防和保护作用[22]。另一项研究表明，葛根素能够改善慢性酒精性Lieber-DeCarli 大鼠模型肝组织损伤血清指标，减轻肝脏组织的脂质沉积，抑制内毒素肠漏、Kupffer 细胞活化、内毒素受体的表达，从而改善大鼠肝脏组织病理学改变，抵抗酒精引起的慢性酒精性肝损伤[23]。

1.2 菊花

菊花是菊科植物菊Chrysanthemi morifoliumRamat.的干燥头状花序[15]。具有清热解毒、泻火平肝等功效，现代研究表明，菊花具有抗炎、降糖、降脂、保肝等作用。临床上可用于治疗疮痈肿痛、急慢性肝损伤等疾病。菊花主要成分有黄酮类、挥发油、有机酸类和苯丙素类成分等，其中黄酮类和苯丙素类化合物为菊花的主要活性成分[24]。菊花的种类繁多，在日常生活中应用比较广泛，自古以来，人们都有食用菊花的习惯，比如菊花茶、菊花糕等。菊花作为功能性食品和保健品深受人们的青睐。有关研究发现菊花醇提物能够通过激活Nrf2 信号通路抑制氧化应激和细胞凋亡，上调超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抑制酒精诱导的肝损伤模型大鼠的脂质过氧化水平来保护酒精性肝损伤[25]。

黄酮类化合物（木犀草素、芹菜素等）是菊花的主要活性成分，此外菊花中还含有绿原酸、大黄素等有效成分，这些化学成分对酒精性肝病都有一定的改善作用。有关研究报道木犀草素能够通过激活AMPK/SREBP 通路，抑制脂质和炎症相关基因的表达，减少肝脏脂质堆积，减轻炎症反应，从而明显改善酒精诱导小鼠的酒精性肝病[26]。此外，木犀草素还可以通过增加去乙酰化酶1（SIRT1）的活性，上调其下游过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α（PGC-1α）蛋白的表达，减轻炎症反应，从而抑制酒精引起的肝脏肿瘤前期病变[27]。研究发现菊花中另一黄酮类成分芹菜素能够通过下调CYP2E1 蛋白的水平，增强抗氧化剂谷胱甘肽还原酶（GR）和GSH-Px 的活性，抵抗酒精诱导大鼠肝脏细胞的氧化应激水平，降低炎症相关因子的产生和分泌抑制炎症反应来共同抵抗酒精诱导的肝脏细胞损伤[28]。除此之外，芹菜素还能够影响肝脏脂质代谢相关蛋白的表达来改善脂肪变性，从而显著改善肝脏组织病理学改变，对肝脏具有良好的保护作用[29]。菊花中的绿原酸能够清除细胞内的ROS，降低酒精对肝脏的氧化应激水平，从而减轻肝细胞DNA损伤，激活炎症信号通路；还能够减少肝细胞脂质蓄积，抑制肝细胞凋亡和肝纤维化的发展，有效缓解酒精诱导的肝脏病变[30]。菊花中另一成分大黄素能够抑制酒精喂养小鼠肝脏CYP2E1 的表达来降低氧化应激水平，通过抑制α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、胶原蛋白I（Col I）等纤维化基因的表达来抵抗肝脏纤维化的发展，上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）来调节肝脏的脂质代谢，从而起到保护肝脏的作用[31]。

1.3 栀子

栀子为茜草科植物栀子Gardenia jasminoidesEllis 的干燥成熟果实[15]，具有泻火除烦、清热利湿等功效。现代研究发现，栀子具有抗炎、降血脂、利胆、保肝等作用。栀子的主要化学成分包括环烯醚萜类、黄酮类、二萜类、三萜类、三萜皂苷类和挥发油等，而栀子苷等环烯醚萜类是其主要的特征性成分，也是主要活性成分[32-33]。栀子具有保肝利胆的作用，可用于治疗酒精性肝病。用栀子水提醇沉液干预醉酒的小鼠，发现栀子具有醒酒作用，能够降低小鼠血清谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）等指标，减轻醉酒小鼠肝细胞脂肪变性，缓解炎性细胞浸润，显著改善肝组织病理学改变，对酒精性肝损伤小鼠具有一定的肝保护作用[34]。

栀子苷和栀子油是栀子中主要的活性成分，栀子油能够降低急性酒精性肝损伤小鼠血清中AST、ALT、谷氨酰转移酶（γ-GT）和三酰甘油（TG）水平，通过改善肝脏组织氧化应激标志物的表达，提高抗氧化酶体系的活性，抵抗酒精引起的氧化应激水平；下调TNF-α的表达，减少炎症的发生，显著改善肝细胞脂肪变性和死亡[35]。栀子苷能够通过增强过氧化物酶体的转录活性和肝细胞的核因子1α和4α的表达，缓解肝脏脂质蓄积，显著改善酒精性大鼠肝脏组织病理学改变，减轻酒精性大鼠肝脏脂肪变性和肝损伤[36]。另一项研究发现，栀子苷还能够降低酒精诱导的急性酒精性肝损伤小鼠血清生物标志物AST、ALT 的含量，通过提高肝脏抗氧化酶谷胱甘肽（GSH）、GSH-Px 的活性，增加铜、锌的超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）和CAT mRNA 及蛋白的表达来抵抗酒精引起的肝脏氧化应激损伤，从而防止急性酒精性肝损伤[37]。

1.4 枳椇子

枳椇子被称为东方葡萄树，已经成为天然保健品和功能食品。枳椇子是鼠李科植物枳椇Hovenia acerbaLindl.、北枳椇Hovenia dulcisThunb.或毛果枳椇Hovenia trichocarpaChun et Tsiang 的成熟种子[38]，具有清热利尿、止渴除烦、解酒毒等功效。现代研究发现，枳椇子能加速酒精代谢，具有保护肝脏、抗氧化、抗菌和抗糖尿病的作用[39]。其主要化学成分为黄酮类（如山柰酚、槲皮素、二氢槲皮素、柚皮素、杨梅素、二氢杨梅素等）、三萜皂苷类（如黑麦草碱和异欧鼠李碱）、生物碱类（如枳椇碱A、枳椇碱B）等[40]。研究发现，枳椇子醇提物能够通过调节肠-肝轴功能，显著逆转酒精导致的肠道菌群的改变，恢复肠屏障功能，降低肠道对内毒素的吸收；抑制Toll 样受体4（TLR4）信号通路及其下游炎性介质的释放，显著改善酒精诱导的大鼠慢性酒精性肝损伤[41]。枳椇子的水提物能够通过调节脂质代谢相关基因的表达，促进脂肪酸的β氧化和抑制脂质的生成；通过抑制髓样分化因子（Myd88）、TNF-α和核转录因子κB（NFκB）等炎性因子的产生和释放，从而改善酒精诱导的大鼠肝脏脂质蓄积和炎症反应[42]。枳椇子中的二氢槲皮素能够增加LKB1/AMPK 的磷酸化，下调脂质代谢相关蛋白固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）和乙酰化辅酶A 羧化酶（ACC）的表达，减少P2x 嘌呤受体7（P2x7R）和NOD 样受体3（NLRP3）的表达，抑制caspase-1 的裂解，从而抑制IL-1β的产生和释放，显著改善酒精性脂肪肝体内外模型的肝细胞脂肪蓄积和炎症反应[43]。此外，枳椇子中的杨梅素和二氢杨梅素能够通过AMPK/SREBP1-c 通路，抑制脂肪酸合成相关蛋白FAS 等的表达，减轻氧化应激反应，抑制炎症相关因子的产生和释放，减轻酒精诱导的肝细胞内脂质积累和炎症反应[44-45]。研究表明，二氢杨梅素主要是通过激活Nrf2/Keap-1 通路表现出抗氧化应激的作用，二氢杨梅素还能够通过影响自噬相关蛋白p62 和LC3B 的表达，增强自噬水平，显著改善酒精性肝损伤[46]。

1.5 绿茶

绿茶是由山茶科植物茶树（Camellia sinensis，Theaceae）的叶子制成的，最初是作为一种药用植物，目前已成为世界范围内最常见的饮品[47]。研究发现，绿茶主要含有咖啡因、茶氨酸和绿茶多酚化合物等，具有抗炎、抗氧化、保肝等多种生物活性[48]。绿茶可以通过激活PI3K/Akt/eNOS 信号通路和抑制NF-κB 的激活，从而诱导NO 的产生，抑制炎症因子的释放和表达，起到预防酒精性肝损伤、氧化应激和炎症反应的作用[49]。绿茶中的茶多酚类物质稳定性差，易氧化，是一种天然的抗氧剂。有关研究采用绿茶多酚干预酒精诱导的急性酒精性肝损伤小鼠，结果显示绿茶多酚能够通过有效地清除自由基，抑制脂质过氧化、减轻氧化应激损伤、抑制炎症反应、细胞凋亡等途径，共同保护肝脏[50]。绿茶中的儿茶素能够通过抑制Kupffer 细胞中TLR2 和激活TLR3，从而影响IL-10 的表达，显著改善ALD小鼠模型中的酒精性肝损伤[51]。另一项体外研究发现，绿茶中的咖啡碱也能够减少炎症相关因子的表达，通过提高抗氧化酶体系的活性，抑制氧化应激反应来改善小鼠的酒精性肝损伤[52]。绿茶中的另一活性成分茶氨酸，能够抑制酒精诱导的大鼠肝脏和血浆中ROS 的表达，减少Kupffer 细胞浸润，减轻肝脏中脂质的蓄积以及降低ALT、AST 的表达水平[53]，对酒精性肝病大鼠具有显著的疗效。

1.6 广枣

广枣是日常生活中最常见的保健品和食品，为漆树科植物南酸枣Choerospondias axillaris（Roxb.）Burtt et Hill的干燥成熟果实[15]，具有行气活血、养心、安神等功效。现代药理研究表明，广枣具有增强免疫、抗氧化和抗肿瘤等药理和生物活性，具有较高的药用和食用价值，其化学成分主要包括黄酮类、酚酸类及脂肪酸等成分[54]。有关研究发现，广枣醇提物对大鼠的酒精性肝病有明显的改善作用，可以显著降低酒精性肝病大鼠的血脂水平，改善酒精引起的脂代谢紊乱；增加SOD、GSH-Px 等抗氧化酶的活性和含量，抵抗氧化应激水平；通过上调抑制肝细胞凋亡标志蛋白葡萄糖调节蛋白（GRP78）和caspase3的表达，抑制肝细胞凋亡，促进正常肝细胞的增殖[55-56]。广枣中的没食子酸和原儿茶酸，在防治酒精性肝病中也具有良好的疗效。研究发现，广枣中的没食子酸能够通过激活核因子E2 相关因子2（Nrf2）基因的表达，显著降低坏死信号蛋白的表达，从而抑制肝细胞坏死和损伤相关分子的释放，对肝细胞具有保护作用[57]。广枣中的另一活性物质原儿茶酸能够通过miR-219a-5p/p66shc 通路，刺激miR-219a-5p 的表达，抑制p66shc 的表达，减少ROS 的产生，减轻氧化应激水平，显著改善酒精诱导的大鼠肝组织病理学改变，对酒精性肝病起到一定的防治作用[58]。

2 总结与展望

药食两用中草药是指在规定的剂量下长期使用且对人体无害，也可以作为膳食食材和饮品的中草药，在日常生活中经常食用，不仅可以起到补充营养的作用，还可以起到预防疾病和保健作用。随着社会的不断发展和人们生活水平的提高，我国的饮酒量呈攀升趋势，据统计，我国的人均饮酒量从2000年的5.5 L 上升至2016年的6.4 L，并且饮酒人口的模式也在发生着变化，饮酒的年龄提前，而且女性饮酒的人数在增加[59]。酒精性肝病是长期大量饮酒对肝脏造成的一系列损伤引起的肝脏疾病，包括脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化及其并发症等。早期的酒精性肝病并没有症状，难以被诊断。目前临床上没有明确的药物治疗，寻找防治酒精性肝病的药食两用中草药非常有前景。药食两用中草药在酒精性肝病的进程中可以起到一定的预防和治疗作用，且不良反应少，疗效确切，患者依从性好，对酒精性肝病的防治具有明显优势。目前研究显示药食两用中草药治疗酒精性肝病主要是通过提高抗氧化酶的活性、抑制炎症相关因子的表达和释放、抑制肝细胞凋亡及减少肝脏脂质蓄积等途径。本文就其药性、归经、功效、活性成分、药理作用以及可能作用靶点进行总结梳理，见表1～2。