慢性复发性炎性视神经病变的鉴别诊断及治疗进展

廖良，韦企平

视神经炎（optic neuritis,ON）临床较为常见，其发病与诸多炎症性疾病有关，其中包括特发性ON 中的特发性脱髓鞘性ON（idiopathic demyelinating optic neuritis，IDON)，亦称经典多发性硬化（multiple sclerosis,MS）相关性ON。IDON 在仅有首发单相ON 或复发性ON 临床表现时可称临床孤立综合征（clinically isolated syndrome,CIS）。而同为特发性ON 范畴内的视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）相关性ON（NMO-ON），在无临床脊髓炎证据时，也常以单相或孤立ON为唯一表现。鉴于慢性复发性炎性视神经病变（chronic relapsing inflammatory optic neuropathy，CRION)的重要发病特点是孤立并反复发病，且至今临床或文献报告均很少见，其疑似IDON 的临床表现更易困惑或误导首诊医师诊疗方向，故在此结合文献复习和同道交流。

1 一般情况

CRION 是指一种病因不明，病情反复发作且对糖皮质激素（下称“激素”）治疗高度敏感的视神经炎。该病名称由Kidd等[1]于2003 年最先提出并报告。CRION 是一种临床综合征，特征是至少大于1 次的孤立发病的ON，极明显的的激素依赖性及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）脑部和脊柱检查无异常。

该病作为激素依赖性ON 易与中枢神经（central nervous system，CNS）脱髓鞘性ON 和对激素敏感的其他类型ON 相混淆，CRION 自2003 年—2013 年10 年间文献总结的类似本病临床表现的病例仅有122 例[2]，故临床少见。

CRION 的病因仍待澄清，但对以激素为主的免疫抑制剂治疗反应良好提示其病因至少部分和免疫介导有关。有学者认为[3]，抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG-Ab）可能和复发性ON 及其他非MS 脱髓鞘疾病如CRION，抗体阴性的NMO，以及伴有ON 的急性播散性脑脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）有关。但MOG-Ab 作为血清中发现的新的生物标志物，在这些疾病发生中的作用机理仍不清楚，故CRION 的病因有待进一步研究揭示。CRION 的病理改变类似其他炎性视神经病变，该病的神经组织活检显示视神经肿胀是由于炎症细胞浸润（淋巴细胞、浆细胞、上皮样细胞和巨细胞）和肉芽肿形成。视力下降可能是因视神经炎症反应所致。

2 临床表现

回顾分析Petzold 等[1-3]收集的CRION 病例共122 例（包括Kidd 等报告的系列病例15 例）发现：（1）本病发生无明确的年龄差异，发病年龄平均36 岁（14～69 岁）；（2）多数发病时眼痛明显，甚至视力下降后仍持续疼痛，眼痛程度重于特发性ON；（3）均为单眼或双眼复发性ON，双眼或同时或先后发病，但双眼先后发病间隔期及同一患者每次发病时间变化大，可从少于1 年复发到多年后才复发；（4）复发次数从2 次到18 次不等；（5）视力下降程度比脱髓鞘性ON 更重，几乎1/3病例视力下降低于20/60（Snellen 视力表），这比成人视神经炎治疗试验（ONTT）15 年后随访患者的最终视力仅有2%低于20/60 明显差[4-5]；（6）本病周边视野缩小比中心暗点更多见，且患者并无其他眼局部或全身异常病变。

国内迄今仅北京同仁医院[6]曾报道27 例CRION 患者，其中男性10 例，女性17 例，年龄17～59 岁，平均（35.2±12.0）岁。病程最短40 d，最长8 年。发作2～9 次，平均（3.30±1.56）次。其中有26 例（96.3%）均有眶周疼痛和(或)转眼痛，仅1 例（3.7%）无明显疼痛，应用激素后疼痛均明显减轻甚至完全缓解。

3 诊断和鉴别诊断

3.1 诊断

CRION 是排除性诊断，确诊本病必须全面检查并排除可能潜在的全身性疾病或神经系统病因。作为一种复发性孤立性ON，CRION 通常没有任何其他神经系统、感染性、炎性或全身自身免疫性疾病。综合Petzold 和Gise 等[7]提出的CRION诊断建议，该病诊断标准：（1）ON 至少复发2 次及以上；（2）有明确的视功能损害证据；（3）血清水通道蛋白4（aquaporin protein-4，AQP4）抗体阴性；（4）头颅MRI 检查显示患眼视神经信号增强,但缺乏其他CNS 脱髓鞘病变的证据；（5）对全身激素治疗反应迅速，视力恢复快，但激素依赖强，在减、停激素过程中病情极易复发。

3.2 鉴别诊断

3.2.1 与特发性ON 鉴别 两者均可以复发性孤立发病，都有急性ON 发病的共同临床表现，但CRION发病时眼周疼痛和视力下降更严重，对激素治疗更敏感，撤减激素后复发率高；同时前者至少迄今仍是“名副其实”的孤立发病，发病过程中MRI 检查缺乏MS 或NMO 脑白质、脊髓相关病灶，全身检查亦无异常发现,血清AQP4 抗体阴性。特发性ON 在单相发病，尤其复发后仍缺乏MS 或NMO 及视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD）相关证据，并排除感染和感染相关病因后常可称孤立性复发性ON，表现为“单病程的可疑潜在炎症脱髓鞘疾病”，即Miller 等所称的CIS。

3.2.2 与MS 或NMO 相关ON 鉴别 少数CRION 病例血清检查AQP4 抗体阳性，或此后可能进展到NMO 或MS[8]。也有个别病例出现神经内科易见的急性播散性脑脊髓炎的相关症状和体征。故Borchert 等[9]强调孤立性复发性ON 目前被定义为缺乏MS 或NMOSD 证据，AQP4 抗体阴性，但脑脊液寡克隆带（Oligoclonal bands，OCBs）或血清MOG 抗体可能阳性的特发性ON。如儿童复发性ON 中脑脊液OCBs 阳性率12.5%[10]。Jarius 等[11]发现儿童复发性ON 中血清MOG 抗体检出率不明，成人复发性ON37 例中13 例（35%）MOG 抗体阳性。Borchert 等[9]还认为，仅是被慢性免疫抑制剂治疗抑制的临床缺乏NMOSD 诊断依据的复发性ON 应被称为CRION。Chen等[12]近年研究发现，CRION 或许是血清MOG 抗体阳性的表型。因此，CRION 患者均应检测血清MOG 抗体[13]。

3.2.3 与感染或感染相关性ON 鉴别 ON 可以在病毒感染后发生，尤其是儿童患者[14]。病毒感染可能是ON 发病的激惹因素，但感染后ON 大多数是单相发病，而非复发性的。应全面做血常规、尿常规、生化检查、风湿免疫指标、及巴尔通体（Bartonella）感染的视神经视网膜炎（猫抓病）、肉样瘤病相关检查等。

4 治疗和预后

与IDON 不同，CRION 对激素治疗敏感并高度依赖。最终的视力预后取决于治疗是否及时和激素是否足量。不幸的是，该病常因先误诊为IDON 而给予常规激素治疗和用药疗程，随视力恢复后激素减量或停用，病情“复燃”加重，眼痛更明显。如此加用或减停激素，病情反复多次，待最终确诊是CRION 时,往往视力已严重受损。有报告[15]1 例激素治疗后视力恢复到6/6，但4 年后随访患者视力失明。但Waubant 等[16]曾追踪报道1 例10 岁女童，头痛、畏光、恶心和呕吐2 周就诊。检查双眼视力为20/20,双眼视盘水肿，腰穿颅内压高达341 mm H2O（1 mm H2O=0.0098 kPa）,脑脊液分析排除感染因素，仅给于口服乙酰唑胺。1 周后患儿左眼痛，视力进展性下降到20/200，相对性传入性瞳孔障碍（relative afferent pupillary defect，RAPD）（+），左眼视盘水肿。视野检查右眼正常，左眼广泛向心性缩小。神经系统检查正常，MRI 仅显示左眼视神经信号增强，排除颅内、脊柱占位或脱髓鞘病灶，排除感染和风湿病，胸部拍片及血管紧张肽转变酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）正常，NMO 抗体阴性。重复腰穿脑积液检查未见OCBs，仅符合无菌性脑膜炎诊断。按感染后ON 治疗，采用甲泼尼龙（1 mg/kg）静脉输液3～5 d,继则改为口服强的松递减用量，左眼视力完全恢复正常，视野仅残留周边部分缺损。此后，患儿又有4 次（左眼1 次，右眼3 次）类似孤立性ON 的复发。每次发病均有围绕眼眶周的眼痛并随眼球运动加剧，发病间隔时间1～19 个月，视力下降波动在20/20～20/200 之间。前两次复发和激素短期减量有关，减量1 个月后发病；第3 次复发是激素减量4 个月后，又静脉注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）治疗（初始剂量1 g/kg×2 d；随后1 g/kg,每个月1 次），停用IVIG 6 个月后第4 次复发，病程已超过2 年。此后治疗包括霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）及低剂量口服激素。目前视力右眼20/20，左眼20/20-1。左眼轻度RAPD 和视盘淡白。该病例病程经过和对激素的治疗反应符合CRION 的诊断。

综合文献所述[1-2,16]，概括CRION 的治疗可分三期：（1）急性期尽快恢复视力为主，用药类似其他脱髓鞘性ON,常用甲基泼尼松龙500～1000 mg/d 静脉输液冲击治疗3～5 d,继则口服并缓慢序贯递减激素。若双眼罹患，病情重或激素治疗无效，可做血浆置换（通常对CNS 炎性疾病置换5 次，但根据病情可以置换3～7 次）。（2）过渡期稳定视力为重，以口服激素为主，在密切随访和评估视功能中更缓慢的逐渐减少激素用量。有报告过度期即使缓慢减少激素用量过程中也有病情复发的。（3）长期病程用尽可能少的药物剂量，减小对身体的副作用，并维持恢复的视功能[2]。对多次或频繁复发的ON，为避免激素长期治疗可能带来明显的全身副作用，在减少激素用量或停用激素的同时，可选择适时加用免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环孢霉素，英夫利昔单抗（infliximab），以及IVIG 或血浆置换等。鉴于这些药物对疾病的药效作用有别且全身都有不同毒副作用，所选何种药物取决于患者病情、年龄，以及伴有的全身病。病人应和专科医师保持联系，以便医师调整用药和及时处置药物副作用。但对于超长病程的患者没有标准的用药方法。

5 小结

综上，CRION 诊断上易误诊为IDON，治疗上对激素治疗敏感并高度依赖，本病应予及时、足量激素治疗，并可能要求长期使用激素或免疫抑制剂来避免复发。减药或撤药所致的复发如不及时治疗可造成严重视力损害。目前CRION 临床报道虽少，但可能与对本病认识不足有关，其鉴别和治疗需引起临床医师的重视。