铅的神经毒性研究进展

陈 晨，顾媛媛，李惠子，屈明玥，祝成红

铅作为一种常见的重金属污染物，一般认为在较低浓度时不会引起人体出现症状，但积蓄到一定数量水平时会造成多器官功能损伤，尤其是对神经系统的毒性作用尤为突出，其损伤类型通常为不可逆性神经损伤。因此铅中毒问题始终是公共卫生领域重点关注的问题。近年来，学术界在铅的神经毒性方面研究取得了一定的进展。故笔者就该领域近10年的新发现、新理论进行了梳理，重点探讨铅中毒导致的认知障碍及相关问题。

1 铅化合物组分与神经毒性的关系

铅在自然界中主要以离子的状态存在，这种存在形式相对于其有机化合物的形态，在人体毒性作用方面要更强一些，因为离子态更容易被人体吸收，而有机化合物的溶解度较小且易分解[1]。

铅化合物组分的形成，是受铅所处的环境基质(空气、食物和水等)作用的影响，在不同的暴露基质会产生各异的化学反应，形成种类繁多的铅化合物，铅的组分差异决定着铅化合物的毒性动力学（铅物质吸收、分布、储存和消除等过程）特性，进而影响着其产生的神经行为效应[2]。

有学者设立实验小鼠对照实验，实验组饲料中含40%动物脂肪，水中含300 ppm铅混合物，对照组设为两组，一组为普通饲料和水，另一组为普通饲料+含铅混合物的水，喂养42 d后，利用水迷宫、高架桥等手段检验其行为能力，并检测乙酰胆碱和血铅浓度与对照组进行比对后发现高脂肪饮食可以增加小鼠大脑中的铅浓度，促进幼龄小鼠衰老过程，导致记忆障碍、胆碱能功能减退、氧化应激升高和神经退行性变等情况出现，表明营养物质可与铅发生作用，影响铅的代谢和毒性效力的产生[3]。

还有国外学者对乌拉圭5～8岁儿童铅浓度与饮食模式的关系进行研究后发现，摄入含铁量或维生素C较多的食物与铅浓度没有关联性，且摄入钙含量高的食品（奶制品）的儿童铅浓度反而偏低[4]。

有学者使用电感耦合等离子体光谱仪(ICP-OES)测定母乳捐献库中106个样本铅、砷、镉、锰等离子的浓度，结合样本提供者职业特点、生活习惯、所处环境等因素分析，发现产妇的胎次数量和每日钙摄入量，以及母乳喂养状况都会对产妇血液和母乳中的铅浓度产生影响，母乳中铅浓度反映的是当前人体所处的铅暴露水平，而铅在骨中的分布则取决于既往铅暴露积累的情况[5]。

不同的铅化合物组成成分（硫化铅、硫酸铅、氧化铅和碳酸铅等），其铅的吸收效率是有区别的。铅化物的溶解度和溶解速率的高低取决于其pH值、颗粒大小和它们的溶解动力学等因素，例如，大脑中铅的摄取与HCO-浓度成正比，与H+浓度成反比，因此铅所处的环境基质与铅的神经毒性作用关系十分紧密[6]。

2 铅浓度与神经毒性的关系

大脑的发育包括细胞分裂、迁移、突触形成、中断、修剪、髓鞘形成、神经元迁移、神经胶质相互作用等过程，铅作为一种神经毒物，会在上述神经发育的过程中抑制大脑的发育[7]。人体铅暴露程度的测量方法，主要是采用X射线荧光光谱法（对胫骨和髌骨的骨皮质和骨小梁处进行测量）进行测量的[8]。骨中铅的生物半排期因年龄、部位、暴露状态和其他影响骨代谢的因素不同而有所区别。据报道，骨小梁生物半排期为8～20年，而骨皮质内的生物半排期为10～50年。而铅暴露的程度水平的呈现方式，往往是通过血液和骨骼中的铅浓度来呈现的，并且铅浓度与神经毒性的表现呈正相关[9]。

当血铅浓度≥60μg/dl时，人体会有明显的神经毒性表现，因此一般认为人体承受的最大血铅浓度为40μg/dl。即使血铅浓度在20～40μg/dl时，人体也会出现与血铅浓度有关的认知状态改变，因此，现在世界卫生组织对人们的建议是，血铅浓度要控制在10μg/dl以下。但也有报道即使血铅浓度在10μg/dl以下，人体也会出现轻微神经反应[10]。

为了确定这种低铅水平对人群的影响，有学者采用韦氏儿童智力量表(WISC)和康纳斯-韦尔斯青少年自我报告量表(CASS:L)分别评定了299名11～14岁的青少年(49.2%为女性)的认知和行为能力。他们的平均血铅浓度为1.71μg/dl，平均智商为106.3(言语智商=102，表现智商=109.3)。根据多元回归模型（已考虑其他变量影响）得到结果是，血铅浓度增加两倍会导致智商降低2.4左右。这些结果表明，极低水平的铅暴露对青少年的认知功能有显著的负面影响[11]。

此外，有学者还分析了240万名1～21岁人群的血铅浓度与个人健康的关系，得到结果是，有91.7%的被调查者的血液中检测到铅，各年龄血铅浓度范围为1.02μg/dl～2.88μg/dl，有相当一部分儿童即使铅暴露低于10μg/dl，却面临者不良健康影响的风险，可见铅浓度对神经毒性的阈值水平评判应更为谨慎[12]。

3 铅的神经毒性与人体认知障碍的关系

铅的职业环境暴露与人体认知障碍密切相关。有项研究是通过核磁共振成像(MRI)技术探讨长期暴露于铅职业环境中工人的大脑结构和功能是否发生了改变。该研究将15名铅接触者分为暴露组，19名健康志愿者分为对照组，铅暴露组和对照组的平均血铅浓度分别为63.5μg/dl和8.7μg/dl。MRI检查显示暴露组的大脑海马体积显著减少(P＜0.01)，而且，这些铅暴露者即使离开从事铅行业后的约20年时间里，铅对其大脑的损伤仍然存在，其损伤特征是脑组织蛋白受损，以及较大(如全脑、叶状灰质和白质)和较小(如扣带回、岛叶、胼胝体)的大脑组织区域体积有所减小，此时脑组织的主要代谢物含量也会发生相应改变[13]。

在流行病学横断面调查中，铅职业暴露也与学习、记忆和复杂认知功能关系密切，会产生如反应迟缓、视觉运动障碍、言语记忆缺失和灵活性降低等方面的问题，常伴有认知障碍和共济失调、震颤和深部反射异常、运动强度减少等运动行为方面的异常表现[14]。国外学者对美国马里兰州50～70岁的城镇老人进行了一项血铅浓度调查，其中发现骨铅浓度(胫骨中的铅浓度)与认知功能显著相关，特别是与视觉构建能力的关联性最强[15]。随着骨铅浓度增加，认知功能会逐渐降低，尤其是在视觉空间运动测试中，认知功能下降与视觉反应时间长短呈正相关[7，16]。

4 铅的神经毒性与婴幼儿神经发育的关系

铅可以通过多种途径，因多种原因而影响婴幼儿的神经发育。有学者采集了重金属浓度较高地区和重金属浓度较低地区的新生儿脐带血，并对其DNA全长进行高通量测序发现，重金属浓度较高地区的新生儿有79个基因中的125个位点存在甲基化差异，脐带血中铅浓度也较高。推测婴儿早在其母亲怀孕或哺乳期间就已经接触铅化物了，由此引发婴儿大脑神经元DNA甲基化，进而会影响孩子大脑发育[17]。还有学者通过研究1301份婴幼儿粪便以寻找重金属、有机氯、有机磷等污染物线索，最终在41份样本中发现污染标记物，同时比较了样本对应的产妇教育、就业状况和家庭富裕程度等社会经济因素后发现，孕妇怀孕期间的污染物暴露程度和生活方式的不同，会影响胚胎组织发育[18]。此外，铅环境暴露也可能与其他危险因素相互作用，产生叠加效应，如产妇腹腔压力增加，使骨骼中的铅释放到血液中，可增加胎儿铅接触量，从而对胎儿神经发育产生负面影响[19-20]。

由此可见，较高的血铅浓度是婴幼儿神经系统发生缺陷的重要因素，在出生之前，铅已经可以通过单独或联合作用的方式对孩子后期的认知行为功能产生负面影响[21]。铅暴露会引起儿童一氧化氮合酶的改变，从而改变大脑的血管系统，进而影响血清素系统和血清脑源性神经营养因子水平，这些变化会增强儿童的攻击性行为[22-23]。

5 铅的神经毒性与阿尔兹海默病的关系

通过调查大量阿尔茨海默病病例表明，环境因素可能是诱发阿尔茨海默病的重要因素之一。阿尔茨海默病的显著病理特征是淀粉样蛋白斑块，此特征在正常老年人群体中也同样出现，这一现象提示阿尔茨海默病可能是由大脑中正常的与年龄相关的组织蛋白加速衰减引起的一种疾病，加速这些组织蛋白在脑部以淀粉样形式积聚的分子，也许在大脑发育的早期阶段就已经形成了[24]。

科学家通过对209例因阿尔兹海默病去世的患者进行的尸检，验证了脑部淀粉样斑块这一病理特征与阿尔兹海默病的关系，并指出铅暴露可能作为一种生理加速剂，加速这一病理特征出现，导致人的认知能力下降[25]。

运用核磁共振技术对30名铅行业从业人员进行检查后发现，他们的脑部出现了与阿尔兹海默病患者一样的海马区-乙酰天冬氨酸(NAA)显著下降这一现象，再次显示了铅与阿尔兹海默病关系密切。海马区-乙酰天冬氨酸的降低与神经元损伤或神经轴突结构变性关系密切，这些神经结构的改变，又与包括阿尔兹海默病在内的许多神经退行性疾病相关[26]。

种种临床病例研究结果显示，铅参与了阿尔兹海默病的病理改变，铅暴露增加了阿尔茨海默病的罹患率，但铅暴露在阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病发病机制中发挥的具体作用还未完全明了。

6 小结

在横向和纵向研究中，铅暴露与人类认知功能障碍相关。尽管随着汽油改为无铅汽油，很多地区的血铅水平大幅下降，但暴露水平升高仍然是一个重大的公共卫生问题，特别是对社会经济地位较低的人群和发展中国家尤为重要。慢性铅神经毒性仍然是一个很大的世界性问题。在许多国家和地区仍然有大量与铅长期接触的工人，人们对铅导致的认知障碍等后遗症的重视程度还需增强，铅中毒的分子机制及防治手段仍需深入探索。