从湿邪探讨肠癌术后化疗相关消化道不良反应的发病机制

马灏川， 刘译鸿， 朱燕娟， 常雪松， 肖真真， 陈亚栋， 张海波，3

1.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510006；2.广州中医药大学第二附属医院肿瘤科，广东 广州 510120；3.广州中医药大学第二附属医院省部共建中医湿证国家重点实验室、广东省中医证候临床研究重点实验室，广东 广州 510120

大肠癌是起源于大肠黏膜上皮的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌。在全世界范围内，其发病率位于消化道肿瘤的首位，死亡率也位居所有肿瘤的第二位[1]。现临床常用手术及放化疗为主的综合治疗方案，奥沙利铂、卡培他滨等为大肠癌术后常用的化疗药物，但其毒副作用较强，患者使用后常出现恶心呕吐、腹泻等消化道不良反应，不利于化疗的进行，影响治疗[2-4]。中医认为化疗药物属于“以毒攻毒”之物，其破坏了人体的整体性，扰乱了人体气血阴阳的平衡，导致机体气机升降失衡，使脾胃健运失职，气机阻滞，或内生寒湿，或湿热内阻[5]，肠癌术后化疗的患者体内普遍存在湿病的病理变化。本文结合中医与现代医学，总结湿邪在肠癌术后化疗过程中发生发展的主要病理机制，以加深对肠癌术后化疗相关消化道不良反应的认识，并以此指导临床上此类患者的治疗，为临床诊治提供参考。

1 中医病因病机认识

1.1 肠癌术后化疗期间湿邪发病的病因

1.1.1 寒湿客于肠道 花宝金[8]认为化疗药物按中医理论分析，应属于苦寒败胃之品，无论口服化疗药，还是静脉使用的化疗药，都会直接损伤脾胃之气，使脾运化功能失常，胃受纳腐熟功能受损，使中焦气机逆乱。湿浊之邪停留于胃腑及肠道，患者常表现出食欲减退、口淡、恶心、呕吐黏涎。脾胃运化失常，水谷湿滞停留肠间，则导致泄泻。

1.1.2 脾肾亏虚 手术与化疗耗伤人体正气，根据《素问》“正气存内，邪不可干”“邪之所凑，其气必虚”[9]，以及《医宗必读》“积之成者，正气不足，而后邪气踞之”的观点[10]，肠癌术后化疗患者往往正气虚弱，先天及后天不足。脾肾不足，气血亏虚、阴阳失调，脏腑功能减退。脾为后天之本，肾为先天之本，脾气不足则运化失司，痰湿内盛；肾气不足则温煦无力，不能温煦脾阳，脾肾阳虚，则湿浊不化；复感邪毒，与痰湿搏结，下注肠道，日久不去，气血凝滞，蕴而化热，湿毒瘀滞。因而恶心、呕吐、泄泻。

1.1.3 情志失调 肿瘤患者往往情志不畅，肝气郁结，肝气横逆犯脾，脾受其乱，运化失司，而致泄泻，肝气逆乱亦可致胃气上逆，胃失和降，以上病机变化均可发生呕吐。《诸病源候论》云：“夫阴阳不和，则三焦隔绝，三焦隔绝，则津液不利，故令气塞不调理，是以成噎”[11]。

上述诸种因素，每可相兼有之，故在辨证论治时需综合考虑。

1.2 湿邪为肠癌术后化疗相关消化道不良反应的主要病机

人体的体质、饮食、环境等因素与肠癌的发病密切相关，脾虚、气滞、血瘀、痰结、热毒是形成大肠肿瘤的病因病机。肿瘤在体内迅速生长，耗伤人体正气，肠癌患者正气较之常人更显不足，经过手术后也加重了对患者气血津液的损耗，气血双亏。大肠癌术后患者由于正气耗损，同时并存气机失调，气滞血瘀，此时化疗毒邪所干，致脾胃愈加虚弱，纳运失司，升降失常，清阳不升，浊气上逆，则呕逆频作；小肠分清泌浊失约，耗伤津液，则大便秘结；大肠传导失司，水湿停滞，痰浊内生，发为泄泻[6，7]。

2 现代医学理解

食欲下降、腹泻和恶心呕吐是肠癌术后化疗患者最常见的症状，大部分患者在化疗后的第一周内出现消化道反应，随后反应慢慢改善，但部分患者反应较为严重，且长期存在，药物干预也很难取得疗效，严重影响了患者生活质量，也影响了化疗疗效。对于这部分患者，中医治疗可以起到一定疗效，然而目前在结直肠癌化疗后腹泻、呕吐的认识上，中西医的观点交集极少。笔者尝试根据目前对腹泻、呕吐相关的病理生理学研究，结合中医湿邪的特性及致病特点，总结湿邪在肠癌术后化疗过程中发生发展的主要病理机制，现分述如下。

2.1 刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤

目前常用的大多数化疗药物为非特异性药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，也对正常组织及细胞造成伤害。大多数化疗药物可以直接刺激胃肠道黏膜，引起黏膜损伤，导致肠上皮细胞脱落，出现小肠绒毛变短、排列紊乱甚至绒毛坏死，肠隐窝变浅，黏液层分泌的黏液蛋白减少，细胞间紧密连接松弛，最终增加肠黏膜的通透性，或者可以通过血液循环作用于肠道嗜铬细胞，使肠嗜铬细胞释放神经递质如5-羟色胺3(5-hydroxytryp-tamines 3，5-HT3），该受体是人体肠道絮乱的重要受体，可以向呕吐中枢传入信号，兴奋迷走神经和交感神经，导致化疗相关恶心呕吐(chemotherapyinduced nausea and vomiting，CINV）[12]。此外，化疗药物可以导致胃肠道黏膜层的破坏，使得杯状细胞和隐窝细胞不成比例增加，诱导黏膜层细胞非典型增生，进而破坏了微绒毛细胞的重吸收功能，最终导致小肠内吸收和分泌的功能失去平衡而造成腹泻[13]。在此过程中，肠道黏膜的水分失调是关键的病理表现，与中医的水湿泛滥认识是一致的，而化疗药物导致黏膜损伤，正如中医理论认为的外邪，破坏了人体的内环境，导致气机失衡，脾胃运化失调，水湿停滞。

2.2 肠道细菌过度生长

近年来，大量研究探讨了化疗相关的肠道菌群失调、肠道菌群调节与化疗疗效的关系。正常人体的小肠内细菌浓度并不高，回肠的细菌浓度小于108 CFU/ml，而结肠则相对较高，往往超过了1012 CFU/ml。研究发现小肠细菌的增加，尤其是厌氧菌增加可导致慢性腹泻，也有相关研究发现肠道菌群还会导致呕吐[14]。化疗药物通过肝脏及肠肝循环等代谢方式，对机体原有的肠道菌群平衡稳态具有一定影响，研究发现5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤都可影响肠道菌群的结构组成，进而导致不同菌群种类及数量的失调，如厌氧菌的过度生长[15，16]。中医认为肠癌术后化疗患者的内环境以湿为主，而相关研究发现肠道菌群可能与湿邪有关，宋佳堉等[17]通过16S rRNA扩增子测序对比正常人与湿证患者的肠道菌群发现两者的肠道菌群存在明显差异，湿证患者的肠道菌群群落丰富度明显减低，泄泻、呕吐等湿邪症状可能与肠道菌群失调有关。研究发现健益脾气、除湿止泻功能类中药可使肠道菌群的多样性与丰度显著上升，增加肠道益生菌的数量[18]。相关临床研究中选用祛湿类复方对胃肠道肿瘤化疗的患者进行干预，结果发现祛湿类复方加减能够逆转胃癌患者化疗导致的肠道菌群变化，减轻化疗相关症状[19]。

2.3 肠道制动受损

肠癌患者由于肠道肿块的存在，影响了肠道的正常传导，肠道的蠕动功能往往较常人活动受限，而且结肠癌手术经常切除部分回肠，导致回肠制动功能受损，周围组织、淋巴结的清扫也严重影响了肠道的消化功能，进而进一步加重了肠道的蠕动不足。此外，大部分的肠癌术后患者还容易发生“肠麻痹”(Postoperative Ileus，POI），主要表现为腹胀、腹痛、排气排便延迟，肠鸣音减弱或消失，无胃管留置者甚至出现呕吐胃内容物[20]。有研究显示，较长的肠道转动时间意味着正常排便，而短直肠残端与短的肠道转动时间均与腹泻不良结果相关[21]。脾虚湿盛，湿热内阻，湿邪客于肠道，肠道气机受损，通化不利，与现代医学的肠道制动受损机制是一致的，湿滞肠道，可致腹泻，亦可致便秘。

2.4 胆汁酸增高

胆汁酸是胆汁的重要成分，是胆固醇分解后的代谢产物，与脂肪消化有关。脂肪完全消化后，大部分结合胆汁酸在终末回肠重吸收，经门脉入肝，未吸收的胆汁酸进入大肠。研究发现回肠切除30～100 cm可导致胆汁酸吸收不良(Bile acid malabsorption，BAM）和腹泻，而如果回肠切除长度超过了100 cm，则会导致严重BAM和脂肪泻。胆汁酸可以影响肠道黏膜的穿透性，扰乱结肠上皮细胞的运输功能，通过影响结肠功能导致腹泻[22]。从病理变化过程来看，与胃肠道黏膜损伤导致的肠道水分失调类似，都是表现为类似湿邪的特征，可能与湿邪存在联系。

3 临床治疗思路

结肠癌术后化疗的患者常有神疲乏力、食欲减退、腹部胀闷不适的表现，一是患者素体本虚，二是手术影响了胃肠的生理功能；三是化疗药物带来的副作用，这三个因素都对患者脾胃功能的恢复有一定的影响。根据中医及现代医学对湿邪在肠癌术后化疗过程中发生发展的病机的理解，对于此类患者，应该中西医结合治疗。从西医病理机制入手，应用相应的药物或非药物治疗。中医则以脾虚为根本，而湿为病机之要，故在治疗时，以补虚，行滞，利湿，复其升降为总旨。在此指导下，辨证论治，使用汤药、针灸等中医特色治疗手段。

具体到临床实践中，首先要促进患者胃肠动力恢复，鼓励患者在肠癌术后尽量早期下床活动，早期进食，以加快胃肠功能的恢复。适当应用西药治疗，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、胆碱能受体激动剂及促胃肠动力类药。中医治疗上，可以在辨证的基础上应用扶正补虚或扶正祛邪的中药及复方。《医方集解》提到“气足脾运，饮食倍进，则余脏受荫而色泽身强矣”[23]，后天之气的强盛有助于正气的恢复，所谓“有病必体虚，有虚首健脾”，对于结肠癌术后化疗的患者，应适当应用健脾益气(如党参、白术、山药），利湿运脾(如茯苓、薏苡仁）等药物调理脾胃，利湿祛邪。针刺双侧“足三里”“三阴交”“太冲”也可改善术后胃肠蠕动，取大肠俞、天枢、中极、足三里等穴位予埋线治疗，也能改善患者的肠道蠕动功能，使患者结肠传输时间明显缩短[24，25]

其次，在维护修复患者肠道黏膜屏障功能方面，可以补充多种生长因子，促进Lgr5+小肠干细胞的增殖分化，从而促进肠上皮细胞的恢复。中医治疗上同样是以益气健脾中药及复方为主，如参苓白术散、四君子汤加减，有助于小肠上皮损伤修复及肠上皮细胞迁移。研究发现葛根芩连汤联合蒙脱石散等西药可以有效改善肠道屏障功能；针灸对肠道黏膜屏障有保护作用，但局限于动物研究，缺乏人体试验的证据[26-28]。

另外，可以适当应用微生物制剂来调节肠道菌群，增加有益菌菌群数量或抑制有害菌数量。中医治疗上也常用运脾化湿类方剂来帮助菌群的平衡，如香砂六君子汤、四君子汤、七味白术散。孙必强等[29]研究发现七味白术散及其提取物能纠正肠道菌群失调小鼠的腹泻，且小鼠肠道中肠球菌、肠杆菌、乳杆菌和双歧杆菌4种菌群数量均有一定幅度增加。研究显示四君子汤可显著提高肠道内的菌群多样性，并显著提高肠道内优势菌群的数量，减少病原菌进而调节肠道微生态平衡[30]。使用健益脾气、除湿止泻功能的中药，如砂仁、防风、薏苡仁、人参等，也可使肠道菌群的多样性与丰度显著上升，增加肠道益生菌的数量[31，32]。

最后，对患者的胆汁酸进行调节，已有文献报道胆汁酸代谢与肠道菌群互相影响，但相关机制比较复杂。治疗上，曹璐等[33]发现栀子柏皮汤可能可以调节胆汁代谢相关转运蛋白、调节胆汁酸。另外，封欣婵[34]实验发现龙胆苦苷能有效促进胆汁酸、胆红素等有毒物质及时排泌出肝细胞，发挥保肝作用，减轻胆汁淤积造成的肝损伤。但中医药调节胆汁酸的相关研究尚不完善，因而胆汁酸目前更多的从规律作息、保护肝功能上进行调节[35]。

4 结语

湿邪在肠癌术后化疗患者中普遍存在，与多种化疗相关不良反应密切相关，针对此类患者，多从湿论治。在化疗间期辨证论治，适当应用益气健脾祛湿的中药、复方或中成药进行调理，既不影响化疗方案的实施，同时可以减轻化疗相关不良反应，提高化疗期间患者的生活质量，进而有利于提高患者的依从性，使化疗按期规范进行，提高治疗有效率，真正起到增效减毒的作用。

但目前在结直肠癌化疗后腹泻、呕吐的认识上，对湿邪在此过程中的发生发展机制研究较缺乏，未来需开展这方面的相关基础及临床研究。如何通过研究湿邪在此类患者发生发展机制来指导临床实践，更有针对性的处方用药，与西医治疗手段更好的结合，值得我们在后续研究中进一步探索。