“带瘤生存”与“节拍化疗”的碰撞与思考

2021-03-26阚钧周瑞生张蓓

中医肿瘤学杂志 2021年6期

阚钧，周瑞生，张蓓

1.中山大学肿瘤防治中心，广东广州 510060；2.广州中医药大学第一附属医院，广东广州 510405

中医“带瘤生存”这一肿瘤治疗理念是国医大师周岱翰教授于《肿瘤治验集要》（1997年）中提出的，周岱翰教授[1]指出：肿瘤辨治过程中，当邪（肿瘤）正（机体）对峙、邪难压正的状态下，病情相对稳定，可以出现“带瘤生存”的特殊阶段。周岱翰教授还指出，“带瘤生存”不是不作为的等待，而是积极、务实的辨证论治，既能避免不恰当的过度治疗，亦为晚期患者的姑息治疗创造条件。而近年来，西医在肿瘤治疗中，也越来越倡导合理的个体化治疗，避免过度治疗。2000年，Journal of clinical investigation（JCI）杂志主编Hanahan[2]将针对某些癌种的小剂量化疗或者靶向药物维持给药的治疗方法，定义为“节拍化疗”。“节拍化疗”不再一味追求肿瘤体积的缩小，而是对肿瘤患者的生存时间和质量有了进一步的要求。中医“带瘤生存”与西医“节拍化疗”在治疗理念、用药原则与方法上有着很多相似之处。下面笔者从理论基础、优势及存在的问题，关联与展望几个方面谈一下自己的粗浅认识。

1 带瘤生存的理论渊薮

早在《素问·六元正纪大论》中就有这样的记载：“大积大聚，其可犯也，衰其大半而止，过则死”。文中所述的“积聚”类似于现在的肿瘤性疾病，可以理解为肿瘤不可过度治疗，不可以一味追求肿瘤缩小而忽视了患者的治疗反应和生存时间，这为中医治疗肿瘤提供了指引和方向。明代李中梓在《医宗必读·积聚》[3]中将“积聚”分为“初中末三期”论治，“初者，病邪初起，正气尚强，邪气尚浅，则任受攻；中者，受病渐久，邪气较深，正气较弱，任受且攻且补；末者，病魔经久，邪气侵凌，正气消残，则任受补。”李中梓的论述放在今天可以理解为肿瘤的治疗应该根据患者情况合理调整方案，最终目的是使患者获得长时间的生存获益。清代高秉钧《疡科心得集》[4]谓：“细论之，发于脏者为内因……如失营、舌疳、乳岩之类，治之得法，止可带疾终天而已。”其中舌疳类似于现在的舌癌，乳岩即为乳腺癌，《疡科心得集》的这段论述说明了对于不可治愈的肿瘤，通过积极的辨证论治，是可以使得肿瘤患者“带疾而终天”的，同时也阐明了中医对待不可治愈的肿瘤的治疗态度，中医“带瘤生存”理论雏形初现。1997年，国医大师周岱翰教授总结二十余年临证经验，提出“带瘤生存”这一肿瘤治疗理念。周岱翰教授认为肿瘤患者经过辨证论治，是可以获得生存时间的延长的。他指出，恶性肿瘤临床表现为邪实（“局部属实”）与正虚（“全身属虚”），在肿瘤治疗过程中，可能会有以下两种情况：一是正气过虚或邪气过盛时，肿瘤患者病情进展快，无法长期生存；二是患者体内虽存有肿瘤负荷，但是在中医辨证论治的调整下，机体可以制约肿瘤进一步发展，肿瘤也不会影响机体正常的生理功能，即便晚期肿瘤患者出现胸腔积液、腹水、远处转移等情况，经过积极的辨证治疗，也能获得长期生存获益。这种中医治疗下的肿瘤患者特殊生存状态即为“带瘤生存”。“带瘤生存”体现了中医治疗肿瘤过程中的一种务实态度，是中医药治疗肿瘤的优势之所在。

2006年，世界卫生组织将肿瘤定义为一类“慢性非传染性疾病”，与高血压、冠心病、糖尿病等一样，通过合理的药物控制可以实现“带病生存”的状态。而中医“带瘤生存”这一肿瘤治疗理念也得到了中西医界的一致认同，以往西医肿瘤治疗过分追求肿瘤体积的缩小，发展到分子靶向及免疫治疗阶段，肿瘤的治疗方向转变为合理的个体化治疗，更加重视患者的长期生存，这也与中医治疗肿瘤的理念不谋而合。

2 节拍化疗

2.1 “节拍化疗”的概念、特点及适合人群

“节拍化疗”是通过相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物的给药方式，使药物能够长时间维持在相对较低、有效的血药浓度，以达到延长疾病控制时间，同时大大降低毒副作用目的的一种化疗方式。从“节拍化疗”的定义中不难看出，“节拍化疗”跟传统的最大耐受量化疗（Maximum tolerated chemotherapy，MTD）有着不同的地方，“节拍化疗”是小剂量化疗药物频繁、规律给药，并且给药的方式多为口服，少数为静脉注射。传统化疗多为静脉给药，最大耐受剂量，固定时间间隔给药。

“节拍化疗”具有以下特点：第一，“节拍化疗”多应用小剂量化疗药物，相对毒性较小；第二，“节拍化疗”作用于血管内皮细胞[5]，而内皮细胞来源于宿主细胞，遗传性较稳定，不易产生耐药的问题[6]；第三，可以降低血栓发生风险[7]；第四，“节拍化疗”多数为口服药物，剂量小，不良反应少，可以减少不良反应给患者带来的痛苦，节省患者的治疗费用。

由此可见，“节拍化疗”在很多方面都优于传统最大耐受量化疗，但是“节拍化疗”并不是所有肿瘤患者都适用。目前主要应用于以下几类人群：第一，肿瘤生长缓慢的患者，如果肿瘤生长缓慢，那么就需要考虑长期生存和生活质量；第二，先前已经接受大量治疗的患者，“节拍化疗”可以在晚期患者和标准治疗失败进展的患者中发挥多重抗肿瘤作用，当肿瘤对某一药物的传统给药化疗模式进展时，对该药物的“节拍化疗”模式可能仍然敏感，且接受“节拍化疗”的患者毒副作用小，生活品质可能更好；第三，无法耐受传统化疗的老年及一般健康状态评分（performance status，PS）较差的患者。

2.2 “节拍化疗”的常用药物及临床治疗效果

已经用于“节拍化疗”的常用药物多为口服药物，主要原因是“节拍化疗”需要多频次给药，而口服给药相对便宜，患者耐受性更好，代表性的药物有卡培他滨[8]，环磷酰胺[9-10]，氟尿嘧啶[11]，依托泊苷[12]，长春瑞滨[13]，替莫唑胺[14]等。

“节拍化疗”在许多肿瘤治疗中都取得了良好的临床疗效，比如在乳腺癌中，袁中玉的乳腺癌团队[15]选取451名可手术三阴性乳腺癌患者，排除掉17例不符合入组标准的病例，将剩下的患者按1∶1的比例随机分组，其中213名为观察组，仅对其观察随访，其余221名接受低剂量卡培他滨节拍化疗，剂量为650mg/m2，每日2次，连续服用1年，用药期间每月评估剂量和不良反应。研究结果发现低剂量卡培他滨节拍化疗1年可以将患者的五年无病生存率由73.0%提高到82.8%。

比利时的Hans Wildiers[16]招募了80名老年人表皮生长因子受体-2（HER2）扩增的晚期乳腺癌患者，对其进行随机分组，一组39人接受了双靶向治疗，另一组41人接受了双靶向联合节拍化疗，节拍用药的具体形式为每天50mg的环磷酰胺口服，研究结果发现双靶联合节拍化疗，可以将HER2扩增的老年晚期乳腺癌患者的6个月无进展生存率从46.2%提高到73.4%；中位无疾病进展生存时间从5.6个月提高到12.7个月，治疗有效率从45%提高到了53%。而治疗的副作用两组患者基本相当，未见显著性差别。

印度孟买的Kumar[17]选取91名难治性晚期口腔鳞状细胞癌患者，给予节拍化疗方案为特罗凯150mg+西乐葆400mg+甲氨蝶呤9mg/m2。在经过6.8个月的随访后，研究发现患者3个月的无疾病进展生存率为71.1%（中位无疾病进展生存时间为4.6个月），6个月总生存率为61.2%（中位总生存时间为7.2个月），这项研究的节拍化疗将难治性口腔鳞癌患者的中位生存时间至少延长了1.2个月。

3 关于“带瘤生存”与“节拍化疗”的思考

从以上关于“带瘤生存”和“节拍化疗”的介绍中不难看出，两者之间有着一些相似之处。首先，“带瘤生存”与“节拍化疗”的目标均是为了延长患者的生存时间，或为进一步治疗提供机会；其次，西医“节拍化疗”针对不同患者，采取不同的给药方式方法，而这种“个体化”的治疗，与中医“带瘤生存”的辨证论治拥有相同的理念。

中医“带瘤生存”由来已久，近年来在国医大师周岱翰教授的倡导下，“带瘤生存”的中医肿瘤治疗理念越发深入人心，已成为指导中医肿瘤医师临证的治疗准则。而西医“节拍化疗”是肿瘤治疗理念不断发展的产物，是一种新型的肿瘤治疗方式方法。“节拍化疗”自诞生到现在，经过二十余年的发展，不仅广泛应用于多种实体肿瘤，而且也用于血液系统肿瘤，比如多发性骨髓瘤和淋巴瘤中，它改善了传统西医最大耐受剂量化疗中毒副作用大、患者生活质量下降、并且可能导致过度治疗等一系列问题。虽然西医“节拍化疗”使用含有化学成分的化疗与靶向药物，而中医“带瘤生存”使用传统中医药辨证论治，但是两者却在治疗理念上不谋而合，殊途同归。

当然，西医“节拍化疗”还有很长的道路要走。首先，“节拍化疗”也会出现耐药问题，其可能的机制为促血管生成和抗血管生成平衡被破坏，血管重建，AKT通路和应激激活的化疗耐受，肿瘤血管生成拟态，肿瘤减少对血管的依赖性等。其次，“节拍化疗”的适应证、药物的选择、药代动力学数据、药物剂量的控制和给药频率及时机等方面的研究需要进一步优化[18]。第三，尽管袁中玉[15]的SYSUCC-001研究在最后讨论部分描述了他们认为的卡培他滨节拍维持的两点可能作用机制：抗肿瘤血管生成及抗免疫逃逸，但是当“节拍化疗”联合抗血管生成药物、内分泌治疗药物、分子靶向药物或免疫抑制剂时，具体的给药方案、临床疗效和起效的可能机制仍需明确[19]。

而中医“带瘤生存”讲究辨证论治，同一种疾病，同一种病理类型的一群患者，不同患者之间的临床症状及中医证候特点存在差异，那么对其所采用的治疗方剂和药物组成就不同，另外不同医生辨证用药的习惯也不尽相同。因此，想要形成系统完善的某一癌种的“带瘤生存”辨证论治方案，需要广大中医师不断探索、总结和传承。