局限晚期前列腺癌的治疗进展

宋灵敏，翁国斌

根据2020 年欧洲泌尿外科协会（EAU）以及2020 年中国临床肿瘤学会（CCSCO）针对前列腺癌的临床诊治指南，局限晚期前列腺癌定义为临床分期为cT3～4 或者存在区域淋巴结转移（cN1），任何总前列腺特异性抗原水平（TPSA），任何Gleason评分或国际泌尿病理学会分级（ISUPgrade）。鉴于仍缺乏高水平随机对照临床研究证据，目前对于局限晚期前列腺癌尚无标准的治疗方案，一般认为局限性治疗联合系统性综合治疗可让该类患者取得较好的临床结局，但最佳的局限性治疗方案仍具有较大的争议。本文就局限晚期前列腺的治疗进展作一综述分析。

1 根治性手术

已有报道认为，根治性手术是局限晚期前列腺癌多模式治疗中的一部分。临床回顾性分析指出，对于cT3～4N0M0 的局限晚期患者，根治性手术可让该部分患者10 年肿瘤特异生存率（CSS）达到87%，10年总生存率（OS）达到65%；且报道指出，对于术前临床分期cN0 的患者，如果在术中发现可疑淋巴结阳性，仍建议完成手术，并行扩大淋巴结清扫，因其可达到更加精确的病理分期以及可能对患者带来生存获益。

对于临床分期cN1 的临床研究仍相对较少，Moschini 等的研究通过对比术前临床分期cN1、术前临床分期cN0 但术后病理分期pN1 两组间行根治性手术及扩大淋巴结清扫的肿瘤学结局，发现术前临床分期cN1 并不是CSS 的独立预测因素。综合目前的临床研究，对于局限晚期前列腺癌，根治性手术作为综合治疗的重要部分，可让部分患者获益，且推荐术中行扩大淋巴结清扫。但是，目前尚无根治性手术与外照射放疗（ERBT）联合雄激素剥夺治疗（ADT）的对照性临床研究报道，故尚不能明确两者的优劣。目前一项名为SPCG-15 的前瞻性Ⅲ期随机对照研究（RCT）正在招募入组患者，其拟对比临床分期cT3 进行根治性手术（无论是否行辅助或挽救性EBRT）或ERBT联合ADT治疗的临床结局。

2 放射治疗

一系列RCT研究发现，放疗联合长疗程（2 年以上）ADT 治疗较单独ADT 或放疗更能延长局限晚期前列腺癌患者CSS 及OS。单独放射治疗对于临床分期淋巴结转移（cN1）或病理分期淋巴结转移（pN1）的患者预后欠佳，建议联合长疗程的ADT 治疗以延缓疾病进展时间。中位随访时间长达6.5 年的RTOG 研究的一项亚组分析发现，总共173 例病理分期淋巴结阳性（pN1）患者中95 例接受盆腔放疗联合ADT 治疗的患者，其5 年疾病进展生存时间（PFS）和10 年PFS 分别为54%和10%，而单纯盆腔放疗患者的5 年PFS 和10 年PFS 分别为33%和4%，差异有统计学意义（P ＜0.01）。多因素分析提示，盆腔放疗联合ADT治疗可显著延长pN1 期患者的OS。另外STAMPED 研究的亚组分析也证实了这一结论[HR：0.48（95%CI：0.29～0.79）]。

3 临床分期淋巴结转移（cN1）的治疗

一项纳入5 个针对cN1 患者治疗临床研究的系统评价指出，相比单独ADT 治疗，局部根治性治疗包括根治性手术或放疗联合ADT 治疗可改善cN1期患者的OS和CSS，但该研究并没能明确根治性手术在改善患者预后方面更优于放疗。这项研究排除了术后淋巴结阴性以及存在其余转移（cM+）的患者。

4 其他

4.1 研究性治疗 目前针对局限晚期前列腺癌的研究性治疗方案包括多西他赛的全身化疗、高强度聚焦超声治疗（HIFU）及冷冻治疗等，均处于临床研究阶段，其对于局限晚期前列腺癌的疗效并不明确，各种指南均未推荐。

4.2 单独雄激素剥夺治疗（ADT）EORTC 30891研究将985 例临床分期T0～4N0～2M0 的前列腺患者分成两组，一组为确诊后即刻开始ADT治疗的即刻治疗组，另一组为疾病症状进展或出现肿瘤相关并发症后开始ADT 治疗的延迟治疗组。延迟治疗组的中位开始治疗时间为7 年，且该组中25.6%患者死亡与前列腺癌无明确关系，并不需要相关治疗。在中位随访时间为12.8 年的队列研究中，即刻治疗组的OS 显著延长[HR：1.21（95% CI：1.05～1.39）]，但两组间疾病进展时间和症状进展时间的差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。对于不能进行根治性手术或放疗的局限性治疗的局限晚期（cT3～4M0）前列腺癌患者，即刻治疗对PSA＞50 ng/ml且PSA倍增时间＜12 个月，或者具有前列腺癌相关临床症状的患者才有明显的生存获益。

4.3 根治术后病理分期淋巴结转移（pN1）患者的辅助ADT 治疗

4.3.1 单纯术后辅助ADT 治疗 两组前瞻性随机对照研究发现，对于pN1 期患者行根治性手术（扩大淋巴结清扫）联合术后早期（8 周以内）辅助ADT 治疗，可显著延长患者CSS 和OS，其10 年CSS 可达到80%。但这两项研究纳入的均为高肿瘤负荷的淋巴结转移（≥3 个淋巴结转移）和具有多项肿瘤预后较差因素的患者，所以对于较少淋巴结转移（＜3 个淋巴结转移）的患者是否适用仍需进一步临床研究验证。

4.3.2 术后辅助放疗联合ADT 治疗 一项回顾性多中心队列研究发现，pN1患者根治术后不论其PSA情况如何，早期（术后6 月内）进行辅助前列腺放疗联合ADT 治疗可显著延长患者预后。但这种预后获益与前列腺癌的肿瘤学特征以及肿瘤负荷相关，其中低肿瘤负荷淋巴结转移（＜3 个淋巴结转移）、ISUP 分级2～5 分和病理分期pT3～4 或手术切缘阳性（R1）患者，以及高肿瘤负荷淋巴结转移（≥3个淋巴结转移）的患者可以从根治术后辅助放疗中获益，但其他亚组并无显著获益。另外一项美国国家肿瘤数据库对8074 例pN1 患者的分析发现，对于术后存在单项或多项不良病理特征（如切缘阳性、淋巴结转移等）的患者，根治术后辅助放疗联合ADT治疗相对于术后观察、术后单纯辅助ADT治疗更能延长患者OS。而对于无术后不良病理特征的患者，术后即刻辅助治疗并不能得到获益。SEER 数据库的回顾性分析也发现，根治术后辅助放疗联合ADT治疗相比术后辅助单纯ADT 治疗更能改善患者OS（HR：1.5）。该术后辅助放疗建议同时治疗前列腺窝以及盆腔淋巴引流区域，目前尚无单纯术后辅助放疗的临床研究。综上所述，根治性手术是局限晚期前列腺癌综合治疗的重要组成部分，并建议术中行扩大淋巴结清扫。对术后存在不良病理特征的患者，建议辅助放疗联合长疗程ADT 治疗。根治性放疗联合长疗程（至少2 年）ADT 治疗也可使患者得到生存获益。对于cN1 期患者的放疗以及pN1 期患者的术后辅助放疗，其放疗区域需包括前列腺床及盆腔淋巴引流区域。但尚无证据表面以根治性手术为主的综合治疗获益优于放疗联合ADT 治疗。不推荐对局限晚期患者行全身化疗以及除根治性手术及放疗以外的其他局部治疗措施。对于不愿或不能行根治性局部治疗，同时具有PSA ＞50 ng/ml 且PSA 倍增时间＜12 个月，或者具有前列腺癌相关临床症状的患者，可予以单纯ADT 治疗。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)