孔源性视网膜脱离视功能预后的影响因素分析

刘思源，张文芳，杜 宁，杨 义

0引言

孔源性视网膜脱离(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)术后视功能恢复不佳的原因一直是个充满争议的问题。Reese[1]第一个提出，将RRD术后中心视力差归因于脱离的黄斑区存在囊样黄斑变性。几十年来，已经发现了一些术前和术后因素以及不同的手术技术可能会影响RRD术后的视觉恢复。在临床方面，新的工具[例如光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)及光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)]对于阐明视网膜复位后视功能恢复延迟或不完全的原因非常有用。本文总结了有关RRD术后视觉恢复的相关文献，结合视网膜脱离后黄斑区解剖学和功能预后研究的进展，综述了与最终视功能恢复相关的主要临床术前、手术及术后因素。

1术前因素

1.1黄斑状态视网膜脱离后黄斑的状态是影响术后疗效和视觉功能的重要因素：(1)与黄斑在位的RRD患者相比，黄斑脱离者术后视力恢复差，视物变形程度更重，生活质量更差[2]。其机制可能为：视网膜的外层是感光细胞所在区域，脉络膜为感光细胞提供氧气和营养，而在中央凹内没有视网膜血管，这个区域内的视网膜组织完全依赖脉络膜供氧，黄斑脱离会导致更严重的缺氧，加上炎性反应[3]、细胞急性应激反应[4]，对此部位的感光细胞造成永久性的损伤[5]。(2)波及黄斑的RRD术后视功能恢复受黄斑脱离高度的影响[6]，黄斑脱离高度与视力预后呈负相关。在Matsui等[7]的研究中，黄斑脱离高度大于1000μm的患者其术前及术后6mo的视力均显著差于脱离小于1000μm者。在枭猴的RRD实验中，随着色素上皮层与感光细胞之间距离增加，感光细胞的退化也随之增加[8]，黄斑区视锥细胞与色素上皮之间距离越远，视锥细胞通过视网膜下间隙从脉络膜和色素上皮获得充足氧气和其他营养物质的可能性就越小。

1.2视网膜脱离持续时间视网膜脱离持续时间一般指患者出现视力下降或视物遮挡感等主观症状至手术前这段时间，众所周知，较长的视网膜脱离持续时间与较差的视力预后有关，尤其是黄斑脱离者，Malosse等[9]发现视网膜脱离持续时间是术后视网膜外层损伤的唯一相关因素，早期手术可能会有效减少光感受器变性，改善视觉预后。Van de Put等[6]发现视网膜脱离时间久的患者色觉也受到损害。众多学者[6,10-11]认为黄斑脱离后第1wk内行手术治疗可获得良好的视力预后。Hassan等[12]研究表明，RRD后10d内治疗较超过10d者获得更好的视力预后。Khanzada等[13]认为波及黄斑的RRD 2wk内手术均有良好的视觉效果。而Frings等[14]的研究中，在发生中心视力丧失后前3d内治疗可获得较好的最终视力，第4～10d手术最终视力逐渐变差，10d后手术最终视力明显更差。各学者的研究结果略有所差异，但均表明：在临床中对RRD患者应早发现并尽早手术。视网膜脱离后光感受器细胞的死亡规律可以解释这种临床结果，在实验动物模型中，RRD后12h便已出现光感受器细胞凋亡和坏死，第3d,光感受器的凋亡和坏死细胞数达到最高峰[15-17]。此外，视网膜色素上皮(retina pigment epithelium，RPE)层长时间暴露加重炎症反应，增加了增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitreoretinopathy，PVR)发生率，导致视网膜及其表面的纤维膜形成和收缩，牵拉视网膜纠集皱褶，是RRD手术失败常见的原因，对RRD解剖及视功能预后有着显著的不利影响。

1.3术前视力Geiger等[18]学者发现术前视力是术后视力(visual acuity，VA)的有效预测因素；Van de Put等[6]发现RRD术后对比敏感度的恢复受术前最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)的影响；Lecleire-Collet等[19]的研究结果表明，术前视力与术后最终视力显著呈正相关。RRD手术是一个维持现有视力的手术，临床医生可依据患者术前BCVA初步预测患者最终视力预后。

1.4其他术前因素PVR是RRD手术修复失败的最常见原因，其特征是玻璃体腔内和视网膜表面纤维膜的生长和收缩，以及视网膜下纤维化。据报道[20]，术前存在PVR的RRD患者术后解剖成功率为45%～85%，最终视力达到5/200或更好者仅占26%～67%。Grigoropoulos等[21]研究发现，视网膜脱离患者术前PVR级别越高，手术成功率越低，术后视力越差。视网膜脱离持续时间长，脱离范围广，视网膜裂孔大或数量多，脉络膜脱离，无晶状体眼等均是PVR发生及发展的危险因素。RRD中脉络膜脱离(choroidal detachment,CD)的患病率在西方国家为2%～4.5%，通常表现为RRD进展迅速、治疗困难且预后差，它是RRD手术失败的独立危险因素，主要发生于视网膜脱离范围广、高度近视及低眼压的患者[22]。视网膜裂孔的位置对预后也有较大的影响，例如黄斑裂孔型视网膜脱离，将严重损害视力，经玻璃体切割术(pars plana vitrectomy，PPV)联合内界膜剥除术后，初次视网膜复位率为42%～93%，而黄斑裂孔闭合率仅为10%～70%[23]。Quintyn等[24]学者则发现，当视网膜裂孔位于下方时，加大了手术难度，术后视网膜脱离容易复发，下方裂孔是RRD预后的独立危险因素。此外，患者年龄大，出现格子样变性区，合并局部及全身并发症，均可提示不良的解剖和功能预后。

2手术因素

2.1巩膜扣带术巩膜扣带术(sclera buckling，SB)主要包括巩膜外加压术和巩膜环扎术，术后由于眼球形状的改变，易导致屈光状态发生变化[25]。巩膜环扎术后患眼眼轴变长，晶状体前移位，前房变浅，将出现近视度数增大，视野缩小等相关并发症，巩膜外加压术则易引起中央区角膜散光增大，较高的扣带甚至会导致反常的远视状态[26]。这种眼球形状变化引起的屈光改变在去除植入材料后不可逆转[27]。SB后肌肉不平衡导致斜视、复视也是造成视觉体验差的原因[28-29]：(1)由于植入材料本身会直接引起肌肉损伤、黏连、肌肉纤维化，造成眼球运动受限；(2)可能因为眼外肌缺血。植入材料压迫可导致眼前段缺血甚至虹膜新生血管形成，也可引起眼后段缺血，造成垫压部位视网膜及脉络膜血流速度减缓，甚至视网膜中央动脉平均血流速度降低，患眼处于亚临床缺血状态，影响RRD解剖复位与视功能恢复[26]。巩膜扣带术后若并发脉络膜脱离会严重损害视功能[30]，其病理生理机制可能为涡静脉受到压迫。SB术后还可能出现植入物感染、排异等并发症，要求临床医师术中细致处理组织从而减少并发症发生。

2.2玻璃体切割术PPV已进入微创时代，手术设备不断更新，术中更易于对周边玻璃体视网膜切割处理，而医源性视网膜裂孔、穿刺口并发症等手术本身的并发症越来越少[31]。但是对填充物的选择一方面需要考虑术后复位率，另一方面需考虑不同填充物可能造成的并发症，从而影响视功能预后。据报道，PPV后眼压异常在C3F8气体组和硅油组均有发生，其中高眼压多见于硅油组，而低眼压多见于气体组[32]。眼压异常尤其是长期高眼压，压迫视神经，将造成视功能不可逆的损伤。眼内长期硅油填充，还会有硅油乳化、白内障加重、瞳孔阻滞性青光眼和带状角膜变性的风险，均会直接或间接损害患者视力[33]，所以当患者视网膜贴附良好，须行硅油取出术。但在某些情况下，硅油的使用或去除会出现不明原因的视力丧失。据Scheerlinck等[34]报道，188只未波及黄斑的RRD眼，其中0.7%使用气体填充和29.7%硅油填充的患眼发生了原因不明的视力丧失，填充时间是唯一的危险因素，硅油组患者在微视野检查时发现明显的中央暗点。在Moya等[35]的研究中，421只取出硅油的眼，不明原因视力丧失率占3.3%，其中50%为黄斑在位的RRD患者。学者们提出多种假说来解释硅油对视网膜的毒性作用。Winter等[36]认为是由于眼内长期存在氟化碳液(perflurocarbon liquid，PFCL)或硅油，使Müller细胞不能从视网膜中转运出钾离子，外层视网膜受到持久K+积累的影响，导致神经退化和反应性神经胶质增生。Azzolini等[37]认为非相干光(环境光和人造光)通过高度透明的玻璃体替代物(如硅油)的传输可能会导致视网膜光暴露损伤，特别是在无晶状体眼中。也有学者发现：硅油可以溶解视网膜中的脂溶性元素，如脂溶性黄斑色素、叶黄素和玉米黄质，而这些元素被认为能保护黄斑免受光氧化损伤[38]，而神经节细胞的轴突具有丰富的线粒体，特别容易发生光毒性损伤。Asaria等[39]认为成纤维细胞生长因子(bFGF)和白介素6(IL-6)在硅油中积聚，这可能导致随后视网膜前纤维膜形成。

2.3注气术注气术(pneumatic retinopexy，PR)适用于视网膜上方或后极部的小裂孔引起的视网膜脱离。相较于SB，PR术后视网膜脱离复发率更高[40]。SB和PPV术后视网膜复位率高于90%，对比之下PR后视网膜复位率为60%～80%[41-42]。并且PR不能缓解玻璃体对视网膜牵引，存在已封闭裂孔重新打开或形成新裂孔的风险，导致视网膜再次脱离[43]，对其的选择应更加谨慎。

3术后因素

3.1复发性视网膜脱离视网膜再脱离将严重损害患者视功能。PVR是RRD复发最常见的原因，PVR等级越高，再次脱离的风险越大。发生机制可能为：RRD后血-视网膜屏障破坏，炎性介质和细胞因子进入玻璃体，刺激RPE细胞、胶质细胞、成纤维细胞和巨噬细胞增殖，这些增生的细胞被大量的胶原蛋白和纤维素包裹在纤维组织中形成纤维膜，纤维膜牵拉纠集视网膜，在机械力量作用下，引起视网膜再次脱离[44]。此外，高度近视及其引起的巨大后巩膜葡萄肿、黄斑裂孔、巨大或多个视网膜裂孔均为RRD复发的高危因素；PPV后填充物的类型、硅油存放的时间、SB术中垫压块放置的位置是否准确、视网膜激光是否充足等，也均是RRD复发的影响因素[45]。

3.2黄斑并发症在Campo等[46]的研究中，275眼因RRD行PPV，最终17眼(6%)出现需要手术的黄斑前膜(epiretinal membrane，ERM)，46眼(17%)出现囊样黄斑水肿(cystoid macular edema，CME)，6眼(2%)出现全层黄斑裂孔(macular hole，MH)。这些黄斑的并发症将严重损害视功能。ERM不仅影响患者术后视力，还会造成视物变形，危险因素包括：黄斑脱离、裂孔大或数量多、赤道以后的裂孔、黄斑脱离时间久，术前PVR级别高等[47]。Garweg等[48]发现，RRD患者在PPV术中剥除内界膜后ERM形成的风险从35.7%降低到1.6%，降低了二次手术的风险，对视力恢复有很大帮助。CME发生在RRD手术修复后约4～6wk，这可能是患者视觉敏感度下降的原因，其确切的病理生理机制尚不清楚，可能是由于亚临床炎症反应，导致细胞因子和前列腺素增加，血-视网膜屏障破坏随后发生液体积聚[49]，危险因素如：术前存在PVR、黄斑脱离、RRD持续时间超过1wk、多次手术、年龄超过50岁、使用冷冻疗法、无晶状体眼。术后发生CME，行玻璃体腔注入地塞米松治疗可能能获得良好的视觉增益[49]。RRD修复后继发性MH较为罕见，学者们认为：在玻璃体后脱离的过程中可造成内层视网膜受损，另外视网膜神经感觉层与RPE层分离，因缺血缺氧导致感光细胞层退化，视网膜再附着后，退化的感光细胞附着在RPE上，RPE吸收视网膜下液并吞噬退化的光感受器，加速形成全层MH[50-51]。

3.3持续的黄斑下积液持续的黄斑下积液(submacular fluid，SMF)是RRD术后一种常见的病理现象，目前其发生机制及过程尚不清楚，SMF对视功能预后的影响尚存在争议，一些学者认为持续的SMF会损害术后视力[52-53]，另一些学者则认为没有影响[54]。研究之间的这种差异可能与研究设计、患者基线特征和手术操作有关。Woo等[52]研究发现RRD患者在SB术后持续存在的SMF将导致光感受器破坏，从而造成视力预后不良。而Kobayashi等[54]的研究结果表明：波及黄斑的RRD成功复位后，短期或持续存在的SMF均不会影响光感受器，并且在术后1a随访中，任何时间点的视力恢复情况均与对照组(无SMF者)无显著差异。也有学者认为RRD术后视物变形主要原因是持续存在SMF[2]。SMF对视功能预后的影响有待进一步研究。视网膜脱离时间常被认为可能是SB术后持续SMF的危险因素[52]。持续SMF的机制可能是：视网膜长时间脱离导致RPE发生退行性改变，吞噬转运功能下降，视网膜复位后RPE功能恢复不完全；同时生化和组织学分析表明蛋白质、糖胺聚糖等大分子以及细胞和细胞碎片在持续的SMF中聚集，这些化合物不能通过离子或水通道被清除，对RPE细胞吞噬需求增加[55]，这种供需不平衡导致SMF持续存在。

3.4视网膜移位RRD术后部分患者视力恢复较好，但视物变形、扭曲症状严重，甚至出现复视，研究发现视网膜移位可能是这种症状的原因[56-57]。RRD术后视网膜移位发生率在50%～70%以上[56,58-60]。Shiragami等[60]于2010年首次描述了这种现象，他们使用眼底自发荧光(fundus autofluorescence，FAF)观察视网膜，在其研究中60% RRD患者行PPV后，在视网膜血管原始位置出现与视网膜血管近似平行、轮廓相似但与血管分离的高荧光线，提示视网膜发生移位。高荧光线出现可能因为：血管下的光感受器未暴露在光照下，相应的RPE细胞处于代谢静止状态，随着视网膜移位和突然光照，增加的光感受器活性导致RPE中的脂褐素积累，从而在FAF成像上产生高荧光[57]。RRD术后通常会残留少量的视网膜下液，这些液体的重力作用可能导致视网膜向下移位，这种移位对术后视力及立体视功能是否有影响尚存在争议[57-58]，统一观点是会引起视物变形，可能由于：视网膜并没有出现均匀移位，而是局部视网膜扭曲或拉伸，导致患者视物变形[56]。视网膜脱离范围大、黄斑脱离，均为发生视网膜移位的危险因素[56,60]，学者进一步研究发现：PPV后使用硅油或气体填充均可出现视网膜移位，与使用硅油相比，气体填充眼视网膜移位发生率更高[59]。目前视网膜移位对RRD术后视功能影响的确切机制尚不完全清楚，有待进一步研究。

3.5黄斑微结构改变RRD术后眼底镜检查视网膜复位，但视力差、色觉损害、视物变形等症状持续存在，提示视网膜外层微结构异常，通过OCT扫描，学者们发现：即使术后视网膜达到解剖复位，也可观察到40%～82%存在光感受器细胞内外节交界面连接带(inner segment/outer segment，IS/OS)异常，IS/OS中断表示光感受器细胞缺失，这是视力预后不佳的标志[61-62]。Delolme等[63]的研究中，IS/OS完整性不仅与BCVA预后有关，还与黄斑光敏感度相关。除了IS/OS，外界膜(external limiting membrane，ELM)和视锥细胞外节末梢(cone outer segment tip，COST)的完整性以及外核层(outer nuclear layer，ONL)的厚度也是预测术后视力的主要指标[61,64]。Lai等[61]报道，ELM、IS/OS或COST中1条或多条异常与术后较差的BCVA存在相关性，且累及条数越多，视力损害越大。视网膜复位后，视锥细胞密度增加，光感受器外节可以再生[65]。Kobayashi等[66]发现视网膜微结构在手术后前2wk恢复最快，术后第2wk的椭圆体带-视网膜色素上皮复合体(ellipsoid zone-retina pigment epithelium，EZ-RPE)厚度以及ELM和椭圆体带(ellipsoid zone，EZ)的完整性与第12mo的BCVA显著相关，多元回归分析结果表明，第2wk的BCVA和EZ的完整性是第12mo BCVA和最终视力的独立预测因子。Gharbiya等[67]依据黄斑区IS/OS缺损长度将患者分为两组，分别为IS/OS缺损长度大于200μm组和缺损长度小于200μm组，其发现缺损大于200μm组最终视力显著更差。

3.6黄斑区血流灌注改变光感受器作为眼内耗氧量较大的组织，一旦缺血缺氧，则会发生凋亡、坏死，损害视功能，其血液供应特点是学者们极感兴趣的课题，曾有学者使用激光散斑血流仪评估RRD患者视乳头微循环，发现RRD视盘血流灌注显著低于对照组，黄斑脱离者低于RRD未波及黄斑者，视盘血流灌注减少与视力下降显著相关[68]。OCTA是一项新的成像技术，可分层观察视网膜各层及脉络膜血流信号，并对其量化分析，近年来，学者们使用OCTA直接观察RRD患者黄斑区血流密度，发现黄斑脱离者黄斑区微循环严重受损[69-72]，其发生机制可能为：光感受器的凋亡和死亡导致视网膜耗氧量下降，视网膜中央血管系统受到自我调节机制影响，增加血管阻力，减少视网膜血供[73]。手术成功复位视网膜后视力预后与黄斑区各层的血流灌注显著相关，部分学者研究发现视力预后与视网膜浅层或深层血流密度呈正相关[74-75]，而Hong等[70]研究发现视力预后主要与脉络膜层血流密度呈正相关，各研究结果略有差异，可能与纳入人群不同、使用设备不同及量化分析软件不同有关，但均表明黄斑区血供的增多预示着更好的视力恢复[72,74]。而不同研究结果中，视网膜成功复位后黄斑区血流密度的变化趋势有所不同，有研究发现PPV术后填充气体可以观察到黄斑区血流密度随时间显著增大，而填充硅油则无显著变化[75]，而Tsen等[76]研究发现PPV联合SB术后，黄斑区血流灌注显著减少。视网膜复位后血流灌注的改变趋势可能与多种因素相关，如术式、并发症、玻璃体腔填充物等，这些因素均有可能影响视网膜血流灌注从而影响视功能预后，所以未来对RRD的治疗方式选择中，可能还需要考虑到对视网膜血供的影响，综合优缺点以得到最优的治疗方案，对此还需要进一步研究。

4小结

RRD术后视功能恢复是长期以来研究的热点问题，术前视力和视网膜脱离持续时间与最终视力预后相关，临床中对RRD患者应早发现早治疗，并做好RRD相关的患者教育工作，尤其是高度近视患者，应定期规范查眼底。黄斑脱离的高度，也是术后视力恢复的重要影响因素，术前黄斑OCT的检查对判断视力预后有指导意义。黄斑部并发症如CME、ERM、MH是影响最终视功能的主要术后因素，需术者合理选择手术方式，并在术中仔细操作减少对黄斑的损害。持续SMF及黄斑微结构的改变可能与视功能恢复不佳有关，需对患者定期随访，并借助OCT观察SMF及黄斑微结构变化。RRD视网膜缺血的问题以及术后血流灌注恢复情况也需要关注，可利用OCTA动态观察视网膜血流密度，SB手术应提倡最小量手术，减少对视网膜血流灌注的影响，PPV应合理选择填充物，关注术后高眼压等问题。