抗VEGF治疗在儿童眼底病中的应用

尹 玥，陈 宜，王志军

•KEYWORDS:anti-VEGF; retinopathy of prematurity; Coats disease; familial exudative vitroretinopathy; incontinence pigment; sickle cell retinopathy; retinoblastoma

0引言

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是胚胎时期眼球发育过程中血管形成的关键介质，也是在多种儿童视网膜和脉络膜疾病中引起视网膜新生血管形成和血管通透性改变的重要因子[1-3]。

目前，抗血管内皮生长因子药物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗、哌加他尼、阿柏西普、康柏西普。尽管迄今为止，除雷珠单抗被欧盟批准应用于治疗早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity, ROP)之外，其他药物均未被批准用于儿童眼内，但许多研究者已经对这些药物在ROP等儿童眼底病变中的超适应证使用进行了评估，其中贝伐珠单抗和雷珠单抗是较常用的药物。

1抗VEGF治疗在儿童眼底疾病的应用

1.1 ROPROP是一种视网膜血管增殖性异常，它是世界上造成儿童眼盲的主要原因之一[4]。临床上用病变部位(Ⅰ～Ⅲ区)和程度(1～5期)来描述ROP眼底病变的情况，并作为选择治疗时机和方式的依据。在ROP病情进展过程中，有一段短暂时间窗可予以有效的治疗以得到较好的预后。早先认为，出现阈值病变才需要进行治疗(阈值病变：Ⅰ区和Ⅱ区，3期伴有附加病变的ROP连续出现5个钟点或间断出现8个钟点)[5]。2003年ETROP(Early Treatment For Retinopathy of Prematurity)研究组提出早期治疗高风险阈值前病变可以得到更好的预后，高风险阈值前病变即1型ROP：Ⅰ区任何伴有附加病变的ROP；Ⅰ区, 3期伴或不伴附加病变；Ⅱ区, 2或3期伴有附加病变[6]。此后，越来越多研究者认为出现1型ROP是治疗的时机。此外，除了典型的病变，ROP还有一种特殊类型：急进性后部ROP(aggressive posterior retinopathy of prematurity，AP-ROP)，以病变位于后极部、附加病变明显且病情进展迅速为典型特征。由于AP-ROP的发展不按顺序分阶段进行，无法用典型的分区分期来描述，因此一旦出现AP-ROP即需要及时进行治疗。

ROP的传统治疗方法是激光或冷冻消融视网膜无血管区。后续研究发现ROP的病理发生血管闭塞和血管增殖两个阶段[7]。第一阶段由于出生后子宫外的高氧环境以及吸氧，眼内处于相对高氧的环境，VEGF水平是降低的。第二阶段是ROP的高发时期，由于神经视网膜的发育，代谢需求日益增长，造成视网膜的缺氧，VEGF水平快速增长，引起血管化与未血管化视网膜分界处出现病变，包括视网膜新生血管形成、牵拉性视网膜脱离，及后极部血管的扩张和扭曲。由此可见，在血管增殖阶段进行抗VEGF治疗也是一种治疗选择。

抗VEGF在ROP治疗中的应用方法可总结为以下几种：(1)单纯玻璃体腔注射抗VEGF药物可作为1型ROP及AP-ROP的首选治疗。BEAT-ROP(Bevacizumab Eliminates the Angiogenic Threat of Retinopathy of Prematurity)研究将单纯注射贝伐珠单抗与传统激光治疗方法相比较，纳入了Ⅰ区3期或Ⅱ区后极部附加病变，比较了两种治疗方法在矫正胎龄54周前出现需要治疗的复发病变的概率，结果显示注射贝伐珠单抗有更低的复发率[8]。Karkhaneh等[9](2016)和O’Keeffe等[10](2016)的随机对照试验也比较了单纯玻璃体腔注射贝伐珠单抗与激光治疗1型ROP的效果，进一步证实了单纯注射贝伐珠单抗的有效性。2019年RAINBOW(Ranibizumab Compared With Laser Therapy for the Treatment of Infants Born Prematurely With Retinopathy of Prematurity)课题组发表了他们的临床试验结果，对比了单纯注射0.2、0.1mg雷珠单抗和激光治疗1型ROP阈前病变及APROP的效果，结果肯定了玻璃体腔内单次注射0.2mg雷珠单抗治疗ROP的疗效[11]。(2)玻璃体腔注射抗VEGF药物可作为激光或冷冻的联合治疗或激光失败后的补救治疗[12-13]。(3)玻璃体腔注射抗VEGF药物可用于4、5期ROP玻璃体切除术前的辅助治疗。血管活动是4、5期视网膜脱离手术失败的主要危险因素之一。术前1wk玻璃体腔注射抗VEGF可降低ROP的新生血管活性，允许术者对血管不活跃或“安静的眼睛”进行手术。这可能有助于在其中一些病例中获得更好的结果，包括更短的手术时间、更高的晶状体保存率、更高的解剖复位率，以及可能更好的视力结果[14]。

1.2 Coats病Coats病是一种以视网膜毛细血管扩张和渗出为特征的特发性渗出性视网膜病变。由于渗出性视网膜脱离，可导致严重的视力下降。严重时，视网膜出现无灌注区，视网膜缺血导致新生血管性青光眼，可导致眼球疼痛及视力丧失，甚至需要眼球摘除[15]。Coats病的主要治疗方法包括用激光或冷冻疗法消融渗漏血管，目的是阻止渗出，使视网膜下液体、水肿和渗出物吸收。手术方法包括玻璃体切除术、巩膜引流术和巩膜扣带术被用来治疗视网膜脱离。尽管予以积极的治疗，Coats病的预后仍不乐观[16]。为了寻求更好的治疗方法，一些研究提出了Coats病的发病机制和病理过程。他们发现，Coats病患者的眼内VEGF水平升高，巨噬细胞和异常血管内皮细胞上存在VEGF-2受体[17]。玻璃体腔注射抗VEGF药物后VEGF水平明显下降。因此，抗VEGF被认为是治疗Coats病的一种辅助疗法。Venkatesh等[18]首先描述了激光消融前使用玻璃体腔注射贝伐珠单抗的情况。该研究的作者发现，通过注射贝伐珠单抗可减少随后激光消融病灶过程中所需要的能量，最终减轻黄斑水肿和渗出。国内外其他一些已发表的研究也证实了注射贝伐珠单抗作为辅助治疗的疗效[19-21]。

1.3家族性渗出性玻璃体视网膜病变家族性渗出性玻璃体视网膜病变(familial exudative vitroretinopathy，FEVR)是一种遗传性视网膜疾病，表现为周围血管缺血、黄斑拖拽、颞侧放射状视网膜皱褶、视网膜新生血管、视网膜前玻璃体组织、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离和视网膜下渗出[22]。早期FEVR的治疗包括周围无血管视网膜的激光消融，尽管如此，高达47%患者仍需要进行视网膜脱离手术[23]。虽然FEVR的确切病因尚不清楚，但它与Wnt受体B连环蛋白途径的异常有关，当它失调时，它会导致VEGF的上调[24]。这使得研究者们越来越关注抗VEGF药物作为FEVR的治疗可行性。一项多中心回顾性病例研究，观察18岁以下FEVR患者接受贝伐珠单抗注射治疗，随访12mo，平均视力从基线时的20/200提高到随访12mo时的20/138(P>0.05)。平均中央黄斑厚度从基线时的356μm下降到6mo时的239μm。虽然视力提高没有统计学差异，但是解剖上的好转证明了抗VEGF治疗的有效性[3]。

1.4色素失禁症相关视网膜病变色素失禁症(incontinentia pigmenti，IP)是一种少见的X性连锁显性遗传性疾病，35%～77%患者存在眼部病变。IP相关视网膜病变与ROP类似，多表现为视网膜血管异常，如无血管区、血管纡曲扩张、血管闭塞、新生血管形成等，晚期可表现为视网膜增生牵拉视网膜脱离、渗出性玻璃体视网膜脱离、视神经萎缩等。临床上根据眼部病情目前常采用激光光凝、冷冻、玻璃体切除术治疗[25-26]。王雪等[25]报道了5例IP患儿，眼部出现视网膜前出血(6眼)、视网膜新生血管(5眼)、视网膜脱离(2眼)、无血管区(8眼)等表现，予以雷珠单抗或康柏西普注射，根据眼底情况选择单独抗VEGF治疗，或者联合激光、冷冻或玻璃体切割手术，良好地控制了病情的发展。其他一些病例报告也为抗VEGF药物的有效性提供了临床证据，证明在IP继发的视网膜病变患者，玻璃体腔内注射抗VEGF药物可以作为一种治疗选择[26-27]。

1.5镰状细胞视网膜病镰状细胞病(sickle cell disease，SCD)是常见的遗传性血液病。镰状细胞视网膜病(sickle cell retinopathy，SCR)的特征是周围视网膜血管阻塞，导致视网膜缺血和增殖性视网膜病变的发展。增殖性视网膜病变的并发症，如玻璃体出血和视网膜脱离，是SCR患者视力丧失的最常见原因[28]。SCR的治疗目标是防止视网膜缺血、梗死和随后的新生血管形成的并发症。在应用抗VEGF药物之前，外周激光消融被用于预防增殖性视网膜病变[29]。合理及时地应用抗VEGF药物，有助于新生血管的消退，预防玻璃体出血，并且有利于充分的激光治疗。有报道应用玻璃体腔注射贝伐珠单抗治疗SCR患者，术后1mo视力恢复，玻璃体积血吸收，视网膜新生血管消退，治疗效果显著[30]。

1.6视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，RB)是儿童眼部最常见的原发性恶性肿瘤。幸运的是，RB是一种可治疗的恶性肿瘤，如果诊断得足够早，它是可以治愈的[31]。肿瘤生长和扩张需要血管生成，已有研究报道发现RB患者VEGF水平显著升高[32-33]。因此，抗VEGF在理论上对RB患者的治疗有一定作用。然而，目前抗VEGF并不是标准治疗方案的一部分。临床前研究表明，贝伐珠单抗中和VEGF可通过阻断细胞外信号调节激酶途径抑制RB细胞的分化[34]。此外，在体外试验中贝伐珠单抗已被证实能影响RB细胞的生长和分化。由于单用贝伐珠单抗不能完全抑制RB的血管生成和肿瘤生长，最近的进一步研究发现，卡铂和贝伐珠单抗联合应用对晚期RB有更强的抗肿瘤作用[33]。尽管这种治疗策略可能在RB的临床治疗中发挥作用，但需要更多的研究和证据来规范RB患者的抗VEGF治疗。

1.7脉络膜新生血管脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)是儿童视力下降的一个罕见但重要的原因，最常见的是继发于感染或炎症和Best’s病。治疗方法根据CNV的位置，包括激光光凝、光动力学治疗、手术切除或经瞳孔热疗[35]。随着抗VEGF在成人CNV治疗中的成熟应用，临床上开始对尝试使用这些药物治疗儿童CNV。2007年首先报道了贝伐珠单抗治疗儿童CNV的病例，1例12岁男性CNV病理性近视，两眼分别行玻璃体腔贝伐珠单抗注射，间隔1wk。荧光素血管造影渗漏和光学相干断层扫描(OCT)黄斑厚度均在2wk内减少，右眼视力提高，左眼视力稳定[36]。之后，许多病例报告发表了成功使用贝伐珠单抗治疗CNV的经验，包括外伤[37]、成骨不全[38]、特发性颅内高压[39]、弓形虫感染[40]、脉络膜骨瘤[41]、Bests病[42]、猫抓病[43]、视神经和视网膜脉络膜缺损[44]、视网膜错构瘤[45]等。

2注射方法和剂量

儿童玻璃体腔注射技术与成人眼睛的有很大不同，在注射之前，要考虑合适的注射部位、针的规格、注射角度等[46]。手术医生需要熟悉操作技术和儿童眼部的解剖特点，以避免损坏晶状体或视网膜，因为早产儿的眼球小、晶状体较大，而且新生儿睫状体平坦部尚未发育良好。

目前，除了少量关于ROP患儿使用抗VEGF药物的剂量的研究外，没有任何关于儿童注射抗VEGF最佳剂量的结论。大多数研究使用成人一半的剂量，贝伐珠单抗0.625mg/0.025mL、雷珠单抗 0.25mg/0.025mL。一些研究发现更低剂量也可以达到治疗效果。进一步研究药物的最佳剂量，有助于今后为患者的剂量选择提供适当的指导[47-48]。

3抗VEGF治疗的优点

对于前文提到的疾病，激光光凝是应用最广泛的治疗方法。与激光光凝相比，抗VEGF治疗有几个优势:(1)激光光凝消融周边视网膜病变或无血管区，只抑制视网膜中VEGF的产生，而抗VEGF药物能够直接中和玻璃体液中的VEGF，因此，可能比激光光凝有更快的反应[6]。(2)大多数激光光凝需要在全身麻醉下插管进行，操作需要更长的时间。相反，抗VEGF注射需要的时间短，操作简单，无需插管，更容易、更安全。(3)对于屈光介质混浊或瞳孔扩张不良的病例，仍可注射抗VEGF药物，而激光光凝难以进行。此外，在ROP治疗中，与激光治疗组相比，抗VEGF治疗更不易发生近视或高度近视[49]。(4)抗VEGF注射后，可避免激光光凝可能的造成的永久性视野缺损。

4抗VEGF治疗的并发症及局限性

与抗VEGF药物相关的可能眼部并发症包括白内障、眼内炎、玻璃体出血、视网膜前出血、短暂性血管鞘和视网膜脱离等[50-51]。虽然文献中的眼部并发症发生率较低，但这些并发症可能对视力造成相当大的损害，因此应密切监测这些患儿在玻璃体内注射抗VEGF药物后眼部情况。此外，在有明显增殖牵拉的情况下注射抗VEGF药物可能由于增殖组织的收缩而迅速发展为牵拉性视网膜脱离，因此因谨慎选择治疗的时机[52]。此外，许多研究提出经玻璃体腔注射抗VEGF药物后，由于VEGF抑制，可能会出现系统性并发症[53]。虽然抗VEGF治疗在眼睛中有很好的耐受性，但还需要更多的研究来证实这些儿童使用后神经发育的长期安全性。

需要强调的是，在我国，所有抗VEGF药物均未被批准用于儿童眼内。因此，抗VEGF治疗在儿童这一特殊群体中的超适应证应用面临合法性及伦理方面的困境，治疗前应向患儿家长详细交代治疗的风险及预后，充分沟通后谨慎选择抗VEGF治疗。