糖尿病神经病变常见危险因素研究进展

李 琳，高海波，苏晓清

（1.赣南医学院2018级硕士研究生，江西 赣州 341000；2.赣南医学院附属萍乡医院内分泌科，江西 萍乡 337055）

糖尿病是一种多因素引起的，以高血糖为特征的慢性代谢性疾病［1］。随着社会经济的发展，生活水平的提高，人民群众生活方式的转变，以及老年人口的比重增大，糖尿病的发病率增长迅速。据2019年国际糖尿病联盟发布的第9版全球糖尿病地图数据显示，目前全球共有4.63亿成人（20～79岁）糖尿病患者，估计患病率为9.3%；而中国成人糖尿病患者数量高达1.16亿，位居世界第一，且这一数据仍在继续增长，预计到2045年将增至1.47亿，中国糖尿病不仅患者数量惊人，患病率也高于全球水平［2］。伴随着糖尿病病程的延长，糖尿病患者可能会出现严重的并发症，这对患者的生存质量和预期寿命造成了严重的影响，同时也为家庭及社会带来了极大的经济负担。

糖尿病神经病变（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，依据受累的神经以及表现形式的不同，可分为弥漫性神经病变、单神经病变、多发性神经根病变［3］。其中以弥漫性神经病变中的远端对称性多神经病变（Distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和糖尿病自主神经病变最为常见，尤其是DSPN约占糖尿病神经病变的75%，是造成糖尿病患者下肢、足部难治性溃疡、坏疽及截肢的主要原因［4］。DPN起病隐匿，机制复杂，神经损伤后难以逆转，大部分学者认为机体慢性微炎症反应、糖基化终产物的积累、血管内皮损伤、氧化应激等因素均参与其发病过程［5］。基于目前DPN难以根治，对于DPN临床危险因素的干预成为治疗中尤为重要的一环。本文从血糖、血脂、病程、吸烟、尿酸等因素出发，为DPN的早期防治以及降低DPN的发病率提供一定的理论基础。

1 血糖控制不佳

1.1 葡萄糖神经毒性神经元对葡萄糖的需求很高，其对于葡萄糖的摄取取决于细胞外葡萄糖的浓度，而不受胰岛素的调控。因此，在持续的高血糖状态下，会发生细胞损伤，也称之为葡萄糖的神经毒性。KHALILNEZHAD A等［6］发现葡萄糖以剂量和时间依赖性方式显著降低神经细胞活力，并且其诱导的细胞死亡可能是由直接毒性而非渗透作用引起的。众多研究均报道了晚期糖基化终末产物（Advancesd glycation end products，AGEs）水 平 与DPN的相关性，而葡萄糖和果糖的毒性与AGEs的积累有关［7］。高血糖时，AGEs与血管壁相关蛋白结合，促使外周神经周细胞中的Ⅳ型胶原和纤连蛋白显著增加，而周细胞是沿毛细血管壁（以及毛细血管后微静脉）间隔中存在的细胞，在中枢神经系统中，它们对血管的形成、血脑屏障的维持和脑血流的控制都有重要作用［8］。通过增加周细胞分泌的血管内皮生长因子和转化生长因子β可诱导血管基底膜肥大并破坏血液神经屏障，导致神经内膜血供减少，促使神经变性［9］。

1.2 高血糖激活多元醇途径醛糖还原酶和山梨醇脱氢酶是多元醇途径的葡萄糖代谢中起关键作用的酶。醛糖还原酶借助NADPH将葡萄糖转化为山梨糖醇，山梨醇脱氢酶通过使用NAD将山梨糖醇氧化为果糖［10］。在正常葡萄糖浓度下，醛糖还原酶对葡萄糖表现出较低的亲和力，当细胞内葡萄糖浓度增高时，更多的葡萄糖会通过酶促还原过程转化为山梨糖醇，同时NADPH也会降低［11］。细胞内山梨糖醇浓度的增加会引起渗透压增高，并促进其他电解质的流出，结果由于施旺细胞中山梨糖醇含量丰富，周围神经元的施旺细胞受到影响，促进了DPN的发展。现已证明，多元醇途径可能与DPN的神经鞘病相关表型有关［7］。此外，山梨糖醇和果糖的积累可导致肌醇和牛磺酸的浓度降低、Na+-K+-ATP受抑制、细胞内钠离子积累、轴突和轴突胶质功能障碍以及神经传导速度（NCV）降低［12］。

1.3 强化血糖降低DPN发生率CALLAGHAN B C等［13］发现无论在1型还是2型糖尿病患者中，强化血糖治疗都能显著改善四肢振动阈值和神经传导异常，降低神经病变的发生率。在对糖尿病患者的多项大型临床试验表明，强化血糖治疗可在一定程度上延迟糖尿病感觉运动性多发性神经病变的发作，这种优势在1型糖尿病患者中更为明显。接受强化治疗的患者，即使在完成强化治疗后的数年，DPN和其他微血管并发症的发生仍比常规治疗的患者低，且DPN相对危险度降低了64%，糖化血红蛋白每下降1%，DPN发病率降低10%～15%［14-15］。

2 脂质代谢异常

在临床工作中，即使严格的血糖控制，仍不能阻止DPN的进展，由此可见高血糖并非诱导DPN唯一因素。脂质是维持细胞结构、提供能量和参与细胞信号传导所必需的物质。脂质代谢包括脂质的摄取、转运、合成和降解。脂质代谢的改变可导致细胞膜组成、蛋白质分布和功能、基因表达和细胞功能发生变化，进而引起炎症、糖尿病、神经系统疾病等的发展［16］。

2.1 脂肪酸氧化毒性脂质代谢紊乱对DPN的影响主要与脂肪酸氧化毒性有关，脂肪酸的氧化是线粒体活性氧（ROS）的主要来源。ROS可引起不必要的应激，干扰神经元间的信号传导，促进DPN的发展。DUE M R等［17］发现脂质过氧化反应产物丙烯醛，可能通过直接激活和升高促伤害性通道TRPA1而参与神经性疼痛，并增加炎症性疼痛的敏感性和疼痛后的脊髓损伤。YAO L等［18］研究发现DPN大鼠中脊髓背角的丙烯醛表达明显升高，降低丙烯醛水平可以抑制小胶质细胞的活化，而使用丙烯醛抑制剂可以有效抑制促炎因子的释放、降低丙烯醛水平，从而减轻DPN大鼠神经性疼痛，丙烯醛抑制剂为DPN治疗提供了新的方向。

2.2 高脂饮食诱导DPN的发生高脂饮食诱导的小鼠血脂紊乱模型，在糖尿病前期已经出现了外周神经功能的变化，提示血脂紊乱可能是DPN的危险因素。高脂饮食可引起大的有髓神经和小的感觉神经纤维损伤，从而导致周围神经病变。LI J［19］发现高脂喂养C57BL/6小鼠24周，即可出现树突长度减少、运动和感觉神经传导速度减慢、热痛觉过敏，并指出可能与Sema3a信号的失调有关。NYAVOR Y等［20］发现高脂饮食可导致氮能性肌间神经元丢失，影响十二指肠收缩，改变小鼠肠道微生物群，增加革兰氏阳性肠道菌（G+）。G+细胞壁成分脂磷酸（LTA）与TLR-2受体结合增加，从而引起神经胶质氧化应激，诱导神经元损伤。此外LTA还增加了炎症因子在肠道细胞中的表达，促进肠神经炎症的发生。

2.3 脂质分布异常血脂成分的比重变化促进DPN发展。DPN患者外周血甘油三酯（TG）、胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）含量较高，高密度脂蛋白（HDL-C）水平较低［21-22］。WIGGIN T D等［23］通过神经活检技术探讨DPN神经病变和血脂的关联，发现糖尿病患者HDL-C水平的降低可加速DPN进程。此外，高血脂还可引起血液粘滞，间接引起外周血管阻塞、外周血供减少，营养物质不能通过外周血管到达外周神经细胞，最终导致DPN。在1型糖尿病中，高胆固醇和高含量低密度脂蛋白，已被确定为DPN的预测因子。因此在DPN治疗过程中，除了基本的血糖控制，还应动态监测血脂情况，全方位调控各项代谢指标，才能有效延缓DPN的发生发展。

3 吸烟

吸烟已被证实是DPN的独立危险因素，香烟可能通过氧化应激机制加剧DPN。香烟烟雾是自由基和氧化剂的来源，可在许多器官（包括神经系统和血管）中引起细胞氧化应激，导致细胞损伤甚至凋亡。体外和体内证据表明，香烟烟雾中含有糖毒素，这些糖毒素可快速诱导细胞外AGEs形成［24］。吸烟者循环中增加的修饰蛋白和脂质与AGEs受体结合，从而激活NADPH氧化酶和促炎性表达，诱导氧化应激。吸烟时Nrf2-ARE途径产生的抗氧化作用减弱，过量超氧化物导致诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生和谷氨酸在神经突触中的超载，引发钙离子的流入，导致线粒体功能障碍、DNA损伤、炎症甚至凋亡［25］。此外，香烟烟雾还可通过诱导胰岛素抵抗而加剧神经病变，长期吸烟者具有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。在脂肪细胞中，尼古丁被证实可以激活AMPK通路，增加循环中的游离脂肪酸并诱导胰岛素抵抗。在神经元中，尼古丁衍生的亚硝胺酮可抑制胰岛素受体和AKT通路，导致胰岛素介导的神经营养丧失和神经元功能障碍［26］。

4 病程延长

糖尿病持续时间是另一个主要以及公认的DPN危险因素。研究表明无论是1型糖尿病还是2型糖尿病，随着病程延长，DPN发病率随之增长。1型糖尿病患者病程20年DPN发病率约20%，在初次诊断的2型糖尿病患者中，DPN发病率为10%～15%，病程10年后增加到50%［15，27］。因此对糖尿病患者进行早期神经功能筛查和标准化管理至关重要。

5 高尿酸血症

尿酸（Uric acid，UA）是嘌呤代谢的产物。目前UA对中枢神经系统疾病的作用已被广泛讨论。先前的一些研究表明，高尿酸血症与脑白质病变和中风呈正相关［28］。UA作为一种促氧化剂已得到广泛认可，可促进炎症因子释放，并通过抑制内皮细胞释放一氧化氮而诱导内皮细胞功能障碍，促进血管平滑肌细胞迁移，导致周围神经功能损伤［29］。此外尿酸盐也属于炎性物质，UA水平升高后尿酸盐沉积在血管壁发生炎症反应。直接引起血管内皮受损，激活补体，促进血小板聚集，启动凝血机制，在血管内形成局部血栓，影响神经细胞以及周围组织的血供［30］。LIN X［31］观察到不同UA水平组之间的运动/感觉神经振幅和传导速度（CV）存在显著差异，随着UA水平的升高，感觉/运动神经的振幅和CV均降低。ROC曲线分析显示，UA水平高于9 mg·dL-1发生DPN的风险比低水平（5 mg·dL-1）高7倍，UA＞7.8 mg·dL-1发生DPN的风险较高。由此猜测UA可能是预测DPN患病率的有用指标。

6 其他危险因素

除了以上危险因素外，还有其他因素促进DPN的发展。研究表明，即使在正常血糖的个体中，肥胖患者神经传导速度也低于精瘦对照组，表皮内神经纤维密度也表现出异常，BMI≥30 kg·m-2是DPN显著危险因素［32］。因此，减肥、运动都是预防和改善神经病变的潜在干预措施。ROLIM M C等［33］发现62%的2型糖尿病患者存在维生素D缺乏，在DPN患者中，更是高达81.5%。因此对糖尿病患者应尽早动态监测维生素D水平，在鼓励适当阳光照射同时，在维生素D缺乏早期尽早服用相关药物，减少DPN以及骨质疏松的发病。抑郁症也是DPN的独立危险因素［34］，抑郁状态的2型糖尿病患者DPN风险增加了1倍［32］。DPN患者由于长期存在手足麻木、疼痛症状，容易出现心情低落、烦闷情绪，这在糖尿病胃肠神经病变患者中表现更为显著，由此形成恶性循环，目前三环类抗抑郁药物已被批准可用于DPN治疗［4］。

综上所述，DPN在糖尿病患者中发病率很高，而DPN的发病机制复杂，难以从根源上消除病症。因此对于糖尿病患者注重危险因素的管理及监测，成为预防DPN尤为重要的一环。对于糖尿病患者要尽早进行神经功能评估，监测血糖、血脂、尿酸及维生素D情况，加强运动及饮食宣教，及早发现并采取适当的干预措施，以延缓DPN的发生发展。