激素依赖性皮炎的研究进展

郭清龙

（泉州医学高等专科学校附属人民医院皮肤科，福建 泉州 362000）

近年来，由于局部类固醇药物的不当使用，激素依赖性皮炎在中国迅速成为一个健康问题。激素依赖性皮炎多指糖皮质激素依赖性皮炎（Topical corticosteroid dependent dermatitis，TCDD），又称糖皮质激素戒断皮炎（Topical corticosteroid withdrawal dermatitis，TCWD），是由于患者长期外用含糖皮质激素制剂，停药后导致原有皮肤病复发或加重，需再次使用糖皮质激素的皮肤病［1］。本文就TCDD 的病因、发病机制、临床分型和治疗等方面研究进行综述，为其临床干预提供资料。

1 激素依赖性皮炎的病因和发病机制

TCDD 发病率呈逐年上升趋势，近年来达到0.25%［2］。激素依赖性皮炎的常见病因主要有2个：①长期不当使用激素治疗；②频繁使用功能性含激素化妆品或护肤品。激素依赖性皮炎的发病机制比较复杂，其发生主要与皮肤屏障损伤、炎症反应加强、神经反应亢进、微生物感染有关，皮肤屏障功能被破坏、病原体多样化是其发病的主要原因［3-5］。

2 激素依赖性皮炎的临床表现和分型

TCDD 好发于头面部，以中青年女性居多，主要表现为皮肤多形态损伤。根据临床表现不同，可分为4种类型：（1）皮炎型，皮肤变薄并伴有血管扩张：角质层颗粒减少、真皮层胶原纤维粘附力减弱、胶原合成减少所致；（2）痤疮型，痤疮样皮炎：可由毛囊蠕形螨封闭毛囊皮脂腺出口或皮脂腺增生所致；（3）色素型，色素沉着：与糖皮质激素激活黑色素细胞再生色素有关；（4）老化型，皮肤老化：皮肤干燥、脱屑、粗糙甚至萎缩［6-9］。此外，还可表现有毳毛增粗变长，自觉灼热伴瘙痒、疼痛及紧绷感［10］。有研究表明，312 例TCDD 患者中，皮炎和痤疮患者占59.9%［11］。患者临床表现及自觉症状的严重程度与激素使用的疗程长短和使用频率等因素相关［12］。

3 激素依赖性皮炎的临床治疗

TCDD 目前尚无确切有效的治疗方法。治疗的重点是消除患者对糖皮质激素的依赖。早期采用糖皮质激素减少或替代治疗；外用皮肤屏障修复乳、非甾体类药物、钙调神经磷酸盐抑制剂等，其中他克莫司较为常见；使用抗组胺药和免疫调节剂抑制炎症反应，降低神经血管高反应性；同时也可配合心理治疗。

3.1 一般性治疗停用激素类软膏或非正规化妆品及护肤品，降低激素对皮肤的进一步损伤，这是TCDD 治疗的首要原则。TCDD 患者皮损部位敏感性高，对外界刺激的屏障作用减弱，因此，在日常护理中，应加强防护，避免日晒，饮食方面建议避免刺激性食物，注意膳食均衡，增强维生素的摄入。同时，避免面部按摩，并配合使用能恢复皮肤屏障功能的防敏、保湿医学护肤品，以降低皮肤敏感性［10］。

TCDD 患者以中青年女性占大多数，皮损以面部多见，直接影响患者的外观，且治疗过程长和容易反复，给患者带来严重生理和心理负担。有研究表明，TCDD 出现显性抑郁症患者停药后显性抑郁时间将延长和更频繁［13］，超过1/3 的患者生活质量有明显影响［14］。因此，加强TCDD 基本知识和日常护理的宣教，提高患者对TCDD 的认识，缓解患者的恐惧心理，帮助患者树立治疗疾病的信心，这也是治疗的重要内容。

3.2 外用药物治疗临床对TCDD 的治疗多以外用药物作用于皮损处，改善、修复皮肤屏障功能，常用药物主要有他克莫司、蓝科肤宁、复方甘草酸苷制剂及氟芬那酸丁酯等，钙调磷酸酶抑制剂、吡美莫司亦有效果。

3.2.1 他克莫司TCDD 的治疗，尤其是急性期治疗，仍然以免疫抑制剂为主要治疗手段，其中，他克莫司（Tacrolimus）具有较好的免疫抑制作用和较低的依赖性［15］，临床医生使用最为常见。

他克莫司，局部大环内酯类非激素免疫抑制剂，分子量小，具有很好的皮肤通透性，渗透效果好［16-17］，其免疫调节和抗炎药理特性已在动物模型和人体研究中得到证实［18］。研究表明，他克莫司的作用机制主要是通过降低细胞内FK506 结合蛋白（FK506-binding protein，FKBP-12）的表达［19-20］，抑制T 淋巴细胞活化，减少粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、白细胞介素-3（Interleukin-3，IL-3）和IL-4的mRNA 表达［21-22］，负调控炎症介质的合成和释放，产生抗炎作用。同时，他克莫司还可活化皮肤肥大细胞和嗜碱性粒细胞，加速皮肤胶原蛋白合成，修复皮肤屏障，改善TCDD 患者的皮肤症状。但他克莫司用药周期长，停药后可能出现反跳及部分患者在使用初期出现不良反应，这都是我们在临床使用时需要注意的方面［23］。

3.2.2 蓝科肤宁蓝科肤宁是由纳米银、原花青素低聚体等成分构成的壳聚糖，使用后可在皮肤患处形成保护膜，产生补水保湿，抑制细菌生长的作用，明显改善皮损处的自觉症状，如瘙痒、干燥、灼热感等［24］。对TCDD 所致的皮损，如丘疹和脓疱也有较好的疗效。由于蓝科肤宁不依赖激素，不良反应和耐药性都很低，被临床医生广泛使用。

蓝科肤宁的抗炎作用主要来自所含的原花青素低聚体［24］，它具有清除氧自由基和阻止相关过敏因子释放的作用：抑制嗜酸性粒细胞和肥大细胞活化，减少组胺、白三烯、5-羟色胺（5-HT）释放，抑制炎症和过敏反应的发生。此外，蓝科肤宁所含银离子具有生物杀菌和促进创面愈合、减轻瘙痒作用。据报道［25］，蓝科肤宁医用愈肤生物膜可帮助改善TCDD 患者各项评价指标：症状评分14 日后明显下降、水分流失状况（TEWL）减缓、皮肤含水量和皮脂含量升高、炎症细胞因子表达下降等。

3.2.3 复方甘草酸苷复方甘草酸苷的主要活性成分是三萜皂苷，具有类似肾上腺皮质激素的分子结构，通过抑制肥大细胞，减少组胺及相关炎症介质的释放，产生抗炎、抗过敏以及免疫调节作用［26］，改善变应性和非变应性皮炎的临床症状。复方甘草酸苷无激素样不良反应，对TCDD 患者外周血激素水平无明显影响［27］，成为TCDD 的理想药物而应用于临床。复方甘草酸苷使用周期短，一般使用2～3周即可基本治愈TCDD［28］，具有较好的疗效和安全性［29］。但也有持不同意见的报道，认为复方甘草酸苷制剂起效时间慢，多数患者需2 周左右时间方能起效，且在治疗初期病情较容易出现反复［11］。在临床使用时，需更加细致地观察患者的皮损变化，以选择更加恰当的治疗方案。

3.2.4 氟芬那酸丁酯氟芬那酸丁酯属于非甾体抗炎药，作用于皮肤浅层，可抑制花生四烯酸生成前列腺素（PG）及白三烯等［30］，从而减少炎症介质释放，并减少过敏反应发生，对TCDD 所致炎症、红斑和瘙痒、疼痛等自觉症状起到有效缓解。氟芬那酸丁酯无甾体类抗炎药的不良反应，对TCDD 面部皮损患者具有较好的安全性［31］，与联合重组人生长因子凝胶联合使用时复发率低，为TCDD 的联合用药提供了参考［32］。

由此可见，他克莫司见效快易反复，蓝科肤宁作用慢不良反应小，复方甘草酸苷的作用则存在较大的个体差异［33］。将多种药物联合使用时，如复方甘草甜素和他克莫司软膏联合，再辅以雅漾修护保湿霜等基本面部护理，有助于减弱TCDD 对激素的戒断反应，有助于维护患者皮肤稳定性［34］，为TCDD的联合治疗提供了新思路。因此，在临床实践诊疗中，可根据患者皮损部位的实际情况及对药物的反应，制定个性化治疗方案，达到最佳的治疗效果。

此外，多磺酸黏多糖乳膏、布特、盐酸黄连素油等外用药物在临床也可见使用，但其疗效及安全性多不及前述他克莫司等。

3.3 抗生素的使用TCDD 皮损的存在及病程迁延时间长，多有继发细菌、真菌感染，此时可合并外用抗生素进行对症处理，如红霉素、米诺环素、替硝唑、庆大霉素等药物多在临床中使用。其中红霉素药性温和，是TCDD 合并感染时的常用药，同时配合皮肤护理治疗，可明显提高其临床疗效［35-36］。

3.4 中医联合治疗大多数临床研究表明，他克莫司对TCDD 治疗有效，但他克莫司对TCDD 的治疗用药周期长，且在停药后容易复发。因此，中医治疗TCDD 或与他克莫司、蓝科肤宁等联合使用，也是临床医生的常见选择。如玄麦甘枯饮或凉血五花汤联合蓝科肤宁治疗TCDD，均可明显改善患者的皮损及相应临床表现，且具有不良反应小，安全性高及不产生药物依赖等优点，值得临床推广［37-38］。

3.5 光电联合治疗红蓝光、调红蓝光、ELOS 光电平台、强脉冲光等光电联合治疗在临床上多有报道。

采用SRA（Skin rejuvenation advanced）治疗手具和ELOS（Electro-optical synergy）光电平台，将双极射频与470～980 nm 强脉冲光进行光电协同组合，对面部丘疹、脓疱及红斑进行治疗，疗效好、安全性高，能明显改善患者生活质量［39］。

LED-LLLT（Light-emitting Diodes-low-level laser therapy）是使用LED 组成的非相干光源的一种低能量光疗法，它可使靶细胞活化而不引起发热或组织损伤，减轻疼痛和炎症，促进不同组织和神经再生［40-41］。830 nm 的LED-LLLT 可加速成纤维细胞转化、肥大细胞脱颗粒及增强白细胞和巨噬细胞的趋化和吞噬活性［42］，调节成纤维细胞增殖和粘附及刺激胶原合成来促进伤口愈合［43］，对皮肤再生及抗炎起正向调节作用。590 nm LED-LLLT 可靶向针对表皮基底层细胞和梅克尔细胞中丰富的线粒体，迅速提高细胞外ATP、Ca2+和H+水平，从而修复皮肤表皮状态，对红斑、色素沉着等有较大改善［44］。有文献报道，LED-LLLT 近红外-黄光联合复方甘草酸苷片治疗TCDD，可促进皮肤屏障修复，使局部皮损及自觉症状均得到显著改善［45］。

由于上述治疗的价格普遍较高，患者因经济状况对其接受度存在一定问题，这也是光电治疗无法普遍开展的原因之一。

4 结论及展望

外用糖皮质激素广泛应用于临床实践，是皮肤外用药物治疗的一个里程碑。它具有起效快、抗炎作用强的特点，但其不良反应往往被人们忽略。由于局部类固醇药物的滥用与误用，导致了TCDD 患者数量快速增长。合理使用糖皮质激素及含有糖皮质激素的化妆品仍是预防TCDD 最主要的方法，因此，公众对局部使用皮质类固醇潜在不良反应的认识，以及医生和患者的教育都应加强。TCDD 治疗方法很多，以外用药物如他克莫司等协同光电联合物理治疗为主要手段，也可整合中医特色，针对患者具体病情选择适宜的治疗方案。