芽囊原虫病的治疗药物研究进展

钟 悦，叶金花，谢富华，严宜明

（1. 江西中医药大学，江西 南昌 330000；2. 赣南医学院，江西 赣州 341000）

芽囊原虫病（Blastocystis）是由芽囊原虫寄生在人体肠道内所引起的疾病。芽囊原虫是一种单细胞厌氧真核肠道寄生虫［1-2］，是人粪便样本中最常见的寄生虫之一［2］。芽囊原虫感染呈世界性分布，高发于热带和亚热带地区，具有广泛的地域差异性。该虫主要寄生在人与动物肠道的回盲部［3］，侵入肠黏膜上皮，破坏肠黏膜。人芽囊原虫主要通过粪－口传播，气候、水源、经济水平、卫生条件及生活方式等都与其感染密切相关。芽囊原虫的生活史过程尚不清楚，形态多样，主要有4种形态：空泡型、颗粒型、阿米巴型和包囊型。研究发现，人们进食被芽囊原虫包囊污染的水或食物而感染，包囊在宿主消化道内进行无性繁殖并产生空泡型，空泡型可继续发展为薄壁包囊和阿米巴型，薄壁包囊可造成自体重复感染，阿米巴型可发展为前包囊，再通过裂体生殖成厚壁包囊，厚壁包囊出现于粪便中，是体外传播的主要传染源，致病期为阿米巴型虫体［4］。芽囊原虫感染者很多无症状，有症状感染者主要的临床症状和体征是腹痛、腹泻和一些非特异性的胃肠道症状，包括腹胀、恶心、呕吐、厌食和体重减轻。目前诊断芽囊原虫感染主要依靠粪便检查，粪便培养可提高阳性率，此外可用免疫荧光法、酶联免疫吸附试验及分子生物学方法，如实时荧光定量PCR（qPCR）、PCR-RFLP 分析、双脱氧测序、巢式PCR 等有助于协助诊断。芽囊原虫病的治疗指征为：持续腹泻，且除芽囊原虫以外，未检出其他病原体。芽囊原虫的致病机制尚不明确，近年来根据体外研究结果提出了该虫的几种潜在致病机制［5］，包括细胞凋亡、降解紧密连接蛋白使肠道通透性增加、上调肠道上皮细胞内的促炎细胞因子和下调诱导型一氧化氮合酶（Induced nitric oxide synthase，iNOS）。本文就芽囊原虫治疗药物的研究进展进行综述，以期为临床治疗芽囊原虫病提供帮助。

1 西药治疗

1.1 甲硝唑（Metronidazole，MNZ）甲硝唑又名灭滴灵，是硝基咪唑衍生物，对厌氧微生物和原虫有杀灭作用。甲硝唑是目前治疗芽囊原虫感染最有效的药物［6］，NASIRUDEEN A 等［7］观察到甲硝唑能引起芽囊原虫类似细胞凋亡性死亡。甲硝唑的用药量为口服200～400 mg/次，每天3次，5～10 d为1个疗程［4.8-9］，经过1个疗程治疗，多数患者症状明显减轻甚至治愈，大部分患者3个疗程后可痊愈。部分复发病例或治疗无效者，口服750 mg/次，每天3次，5～10 d后也可缓解症状，粪便检查阴性［10］。体外实验显示，随着甲硝唑药物浓度的增加，其对芽囊原虫的杀灭作用增强。然而，来源于不同地区的芽囊原虫虫株对甲硝唑有不同程度的敏感性，且甲硝唑的不良反应较大，少数患者出现胃肠不适、食欲不振甚至恶心、呕吐等不良反应。还有少数患者因治疗不当或长期使用抗生素导致肠道菌群失调，出现脓血便［11］。而且，有些患者和孕妇禁用且临床上已经出现对甲硝唑耐药的芽囊原虫虫株［12］。

1.2 复方新诺明（Trimethroprim-sulfamethoxazole，TMP-SMX）复方新诺明是甲氧苄啶（TMP）与磺胺甲恶唑（SMZ）的复方制剂，属于磺胺类抗菌药。对甲硝唑耐药者，可考虑用复方新诺明。OK UZ等［13］报 道，儿 童 口 服6 mg·kg-1TMP 和30 mg·kg-1SMX，成人口服320 mg TMP和1 600 mg SMX，每天1次，连用7 d，治愈率分别是95%和93%；治愈者中，78%的患者症状消失、20%的患者症状减轻、2%患者症状无改变；治疗期间未出现明显的药物不良反应。MOGHADDAM D 等［14］报道，芽囊原虫严重感染者，口服复方新诺明1片，每天3次，连用10天，治愈率是22%。STENSVOLD C 等［15］报道，感染亚型8 的芽囊原虫腹泻和发热患者，用80 mg TMP 和40 mg SMZ，每天3 次，治疗10 d，症状明显缓解，治疗结束后4 周内，粪便标本检测所有寄生虫均为阴性。复方新诺明能阻止叶酸的代谢，可引起肝肾功能的损害，对磺胺类药物过敏、巨幼红细胞性贫血、重度肝肾功能损害及小于2个月的婴儿禁用，对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者慎用。服药期间需注意对血常规、肝肾功能的检查。由于此药能抑制大肠杆菌的生长，妨碍B 族维生素在肠内的合成，因此服药1 周以上者需预防性的服用维生素B。

1.3 硝唑尼特（Nitazoxanide）硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，广谱抗肠道寄生虫药物。硝唑尼特在体内代谢为具有药物活性的替唑尼特发挥作用。硝唑尼特可治疗隐孢子虫、肠贾第鞭毛虫和溶组织内阿米巴引起的腹泻和肠炎，对某些厌氧和微需氧菌如幽门螺旋杆菌、轮状病毒、多种肠道寄生虫如人蛔虫、钩虫、绦虫、肝片吸虫等均有活性。其作用机制主要有：干扰厌氧生物（原生动物和细菌）的能量代谢；抑制受感染细胞（病毒）的转录或复制；抑制促炎细胞因子的分泌。ROSSIGNOL J等［16］报道，由芽囊原虫感染引起的顽固性腹泻患者中，12 岁及以上患者每天服用硝唑尼特片500 mg；4～11 岁患儿口服100 mg·（5 mL）-1的硝唑尼特混悬液10 mL；1～3岁患儿口服100 mg·（5 mL）-1的硝唑尼特混悬液5 mL，每天2次；所有患者均服药3 d，第7 d的临床治愈率是86%。硝唑尼特可减少症状的持续时间和虫体排泄量，且用药剂量和时间远低于甲硝唑，但部分患者出现了轻微的不良反应，有乏力、嗜睡、尿黄、腹痛、头痛、恶心和呕吐。CIMERMAN等［17］报道，硝唑尼特能完全缓解艾滋病合并严重免疫抑制的芽囊原虫感染者的腹泻症状，且能根除芽囊原虫。CABELLO C 等［18］报道，口服硝唑尼特7.5 mg·kg-1（成人500 mg），每天2 次，连用3 d，能有效根除多种肠道寄生虫混合感染，成人和儿童间治愈率无差异，患者对硝唑尼特的耐受性良好，仅少数患者出现短暂性腹痛。目前对此药尚无充分研究，人耐受性试验发现，部分受试者出现腹痛、腹泻、头痛、恶心和呕吐等症状，停药后上述症状均可自动消失，尚未发现明显的毒副作用及不良反应。

1.4 阿奇霉素（Azithromycin）阿奇霉素是广谱大环内酯类抗生素，主要集中在组织中，尤其是巨噬细胞中，对多种常见致病菌、支原体、衣原体、肺孢子虫有效，可杀灭利什曼原虫和弓形虫。朱经林等［19］报道，治疗以腹泻为主要症状的芽囊原虫感染患儿，口服甲硝唑10 mg·kg-1、每天3 次，与口服阿奇霉素10 mg·kg-1、每天1 次，均有治疗效果且疗效相当，疗程为6 d 较为适宜，联合用药比单一药物具有更好的疗效。田春林等［20］体外研究提示阿奇霉素可作为治疗芽囊原虫的候选药物。肝脏是阿奇霉素清除的主要途径，因此明显肝病患者应慎用，对大环内酯类药物过敏者禁用。阿奇霉素引起的不良反应主要发生在消化系统、神经系统及皮肤系统，罕有严重的过敏反应报告如血管性水肿和过敏症状，静脉滴注不良反应发生率显著高于口服用药。

1.5 布拉氏酵母菌（Saccharomyces boulardii）布拉氏酵母菌别名：鲍氏酵母菌，是非致病性真菌类微生态制剂，能有效抑制致病微生物，保护人体胃肠道黏膜上皮细胞，从而达到直接抗致病作用。主要用于预防由抗菌素诱发的结肠炎和腹泻及治疗儿童感染性或非特异性腹泻，常用于治疗急性阿米巴性结肠炎。DINLEYICI E 等［21］报道，胃肠道症状超过2周、持续腹泻、免疫功能正常且粪便检测芽囊原虫阳性的儿童，口服布拉氏酵母菌250 mg，每天2 次，连用10 d，第15 d 临床治愈率是77.7%，72.2%的患儿粪便中的包囊消失，第30 d临床治愈率达到94.4%；阳性对照组患儿口服甲硝唑30 mg·kg-1，每天2 次，连用10 d，第15 d 临床治愈率是66.6%，80%的患儿粪便中的包囊消失，第30 d 临床治愈率达到73.3%；结果显示布拉氏酵母菌的治愈率略高于甲硝唑。服用布拉氏酵母菌偶有不良反应发生，包括：皮肤过敏、顽固型便秘、口干、真菌血症和血管性水肿。

1.6 巴龙霉素（Paromomycin）巴龙霉素是一种广谱的氨基糖苷类抗生素，主要作用于核糖体氨酰tRNA，对阿米巴原虫有杀灭作用，对革兰氏阴性杆菌、抗酸杆菌有抑菌作用。芽囊原虫的感染可诱导炎症细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的聚集，巴龙霉素对芽囊原虫病伴随皮肤损害者有效。VALSECCHI R 等［22］报道，口服巴龙霉素25 mg·kg-1，每天3 次，连用10 d 可成功治愈芽囊原虫感染伴随的荨麻疹、掌跖瘙痒或水肿等皮肤损伤。KICK G等［23］报道，芽囊原虫感染合并荨麻疹的患者，口服巴龙霉素500 mg，每天3次，连用7 d，在治疗的第2 d短暂加重后，掌跖瘙痒在第2 d 开始缓解，然后完全消退，芽囊原虫检测阴性。巴龙霉素不良反应有贫血、乏力、口渴、腹泻、血细胞减少等，可能产生肾毒性和耳毒性，故用药期间应注意监测尿常规、肾功能及听力检查；妊娠、哺乳期妇女、老年人慎用。

1.7 替硝唑（Tinidazole）替硝唑是在甲硝唑分子结构上进行改进的5-硝基咪唑类衍生物，广泛用于厌氧菌感染和原虫疾病的预防和治疗，活性较甲硝唑强2～4倍，每天只需服药1次，不良反应较轻，发生率明显低于甲硝唑。替硝唑对幽门螺旋杆菌［24］、蓝氏贾第鞭毛虫、肠滴虫、溶组织内阿米巴和阴道细菌性感染均有较好的治疗作用。王昌洲等［24］报道，体外药敏试验，替硝唑药物浓度在80 μg·mL-1时，对芽囊原虫的相对抑制率是43.48%。因此，在临床治疗芽囊原虫感染时，应注意适当增加用药剂量或延长用药时间或联合其他药物治疗。服用替硝唑偶有不良反应发生，如过敏反应、消化道症状、口腔金属味、嗜睡、头痛、喉头水肿或白细胞减少等，停药后大多症状可自行消失。12 岁以下、早期妊娠及哺乳期妇女不宜使用。静脉给药所致不良反应的程度高于口服给药，长时间用药应注意监测肝功能。

此外，还有其他一些药物，如双碘喹啉、呋喃唑酮、依米丁、喷他脒、四环素、奥硝唑，但均只能减少，不能清除肠道内芽囊原虫，且尚有治疗芽囊原虫病无效的报道。联合用药可提高疗效，甲氰米胍可修复芽囊原虫感染引起的黏膜损伤，联合甲硝唑通过多途径起到治疗作用［25］。这些药物的临床治疗效果还需进一步研究。

2 中药治疗

我国中医药学有文字记载的历史有5 000 多年，中草药有悠久的使用经验和历史传承，毒副作用较小、对肝肾损害较小、药效稳定的优势，同时也成功治愈了许多西药无法有效治疗的疾病，且对人体有滋补的作用。中药含有很多生物活性成分，具有很多的功能，包括杀灭或抑制病原体，增强机体抵抗力等。中药制剂在治疗芽囊原虫病中亦有广泛应用。

2.1 黄连（Coptis chinennsis Franch）黄连始载于《神农本草经》，为多年生草本毛莨科植物，其根茎中含有多种异喹啉类生物碱，主要成分为小檗碱、黄连碱、药根碱。黄连具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、降糖降脂、保护心肌、解毒等作用。体外抑菌实验证明，黄连对球菌、杆菌、皮肤真菌、阿米巴原虫、锥虫、黑热病原虫均有抑制作用［26］。黄连在治疗胃肠道炎症方面有着突出的优势，无论对结肠炎还是结肠癌均有一定的疗效。

黄连对人芽囊原虫有杀灭作用。张旭等［27］体外研究表明，黄连对人芽囊原虫有杀虫效果，随着黄连浓度的增高，杀灭人芽囊原虫作用增强，最适杀虫浓度为6 400 μg·mL-1。YANG L 等［28］对纯株人芽囊原虫进行体外试验，结果显示，黄连对人芽囊原虫高度抑制，其活性浓度是100 μg·mL-1，100 μg·mL-1黄连能使虫体数量在第6 d 减少12 倍，500 μg·mL-1时虫体数量减少569 倍。因此，黄连在杀灭人芽囊原虫方面具有很强的应用价值。

2.2 白头翁（Pulsatilla chinensis Bunge Regel）和白头翁汤（Pulsatillae Decoction）中药白头翁为毛茛科植物白头翁的干燥根，具有杀菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗血吸虫、增强免疫、保护肝脏及心血管等作用，且用量较安全，但不适用于虚寒泻痢患者。张旭等［27］体外研究显示，低浓度白头翁只对人芽囊原虫的生长有微弱的抑制作用，随浓度升高抑制作用增强，但杀虫作用不明显，白头翁的最低抑制虫浓度为800 μg·mL-1。杨明等［29］治愈1例人芽囊原虫病患者，口服和灌肠方中都用到了白头翁，且未出现不良反应。

白头翁汤源于张仲景的《伤寒论》，由白头翁、黄连、黄柏、秦皮等4 味药组成，化学成分主要有生物碱类、香豆素类、皂苷类、柠檬苦素类等，具有抗炎、抗菌、止泻、免疫调节、抗肿瘤等作用［30］。白头翁汤中白头翁清热解毒，黄连、黄柏中的小檗碱和秦皮中的秦皮乙素等成分均有较强的杀菌和抑菌作用。韩捷［31］用白头翁加减口服并灌肠治愈2例人芽囊原虫患者。白头翁汤四味药均阴寒性，能损人阳气，故久病血少、脾胃虚弱、女子带下清冷者慎用。

2.3 鸦胆子（Brucea javanica L. Merr）鸦胆子为苦木科鸦胆子属植物的种子，主要活性成分为苦木内酯化合物。鸦胆子具有清热燥湿、杀虫、止痢、抗疟、抗肿瘤等功能，鸦胆子对人芽囊原虫有杀灭作用。体外研究表明，鸦胆子的最适杀虫浓度为1 600～3 200 μg·mL-1［27，32］。YANG L 等［28］对 纯株人芽囊原虫进行体外试验，结果显示，鸦胆子的活性浓度范围是100～500 μg·mL-1，500 μg·mL-1鸦胆子能使虫体数量在第1 d 减少80%。NONGYAO S等［33］用植物提取物对芽囊原虫进行体外试验，结果表明2 000 μg·mL-1的鸦胆子，其二氯甲烷和甲醇提取物分别能杀死82%和75%的虫体，并分别抑制94%和100%的虫体生长。但鸦胆子苦寒有毒，易伤胃肠，不宜多用久服，若使用不当会导致中毒和不良反应出现。

2.4 胡黄连（Picrorhica sccrophulariitlora）中药胡黄连为玄参科胡黄连属植物西藏胡黄连的干燥根茎，性寒味苦，具有清热、除湿、明目、补肝、益胆和杀虫的功效。苏水莲等［34］体外试验显示，0.6 g·mL-1浓度的胡黄连作用8 h，人芽囊原虫全部凋亡且转种后无虫体生长。胡黄连早期可诱导人芽囊原虫虫体成囊，杀虫效果和药物浓度及作用时间正相关。胡黄连气味苦寒，脾胃虚弱者慎用。

2.5 石榴根皮（Psidium guajaual）石榴根皮性酸、味涩，有涩肠、止泻、止血、杀虫的功效。研究表明，石榴根皮具有抗病毒、抗菌、抗癌和免疫调节等作用。临床常用于治疗久泻、痢疾、肠炎、便血、脱肛、绦虫病、蛔虫病等。苏水莲等［34］体外试验显示，0.1 g·mL-1浓度的石榴根皮作用2 h 对人芽囊原虫有杀灭和裂解作用。杨明等［27］报道，治愈1例排果酱样便的芽囊原虫感染者，其灌肠方中有用到石榴皮。

2.6 牛至油（Oregano oil）牛至油是从牛至中提取的挥发油，具有杀菌、抑菌、抗氧化、抗球虫、增强机体特异性免疫功能和解热镇痛等作用。牛至油主要由香芹酚和百里酚组成，有较强的抗菌作用，其生物合成香芹酚和百里酚的前体物（γ-萜品烯和ρ-异丙甲苯）也有抗微生物活性。这些酚类物质通过使细菌细胞壁结构蛋白变性和凝固导致细菌死亡；通过带走因病毒感染而脱落坏死的肠黏膜上皮细胞，加速肠绒毛表面上皮细胞的成熟更新，从而减少病原体对腔上皮细胞的感染和提高营养吸收能力。乔继英等［12］用牛至油进行体外杀人芽囊原虫试验，800 μg·mL-1作用24 h 减虫率达92.1%，表明牛至油有较好的抗原虫作用。

2.7 苦参百部汤化裁苦参百部汤由苦参、炙百部、槟榔、使君子和甘草组成，其中苦参有免疫抑制、抗炎作用；百部有润肺、杀虫灭虱的作用；去鞣酸的槟榔提取物对多种寄生虫有驱虫作用；使君子有杀虫消积的功效；甘草有清热解毒，缓急止痛，调和诸药的功效。治疗人芽囊原虫感染性腹泻患者，梁雪［35］报道用苦参百部汤化裁总有效率是95.65%，优于口服甲硝唑的对照组，且中药毒副作用少，未出现明显不良反应，同时能避免耐药株的出现。体虚者加茯苓、陈皮、山药、扁豆；腹痛者加白术、木香；厌食者加炒麦芽、山楂、鸡内金；发热、便脓血者加白头翁、黄连、黄芩等，每天1 剂，分2 次服，疗程10 d。

2.8 阿魏（Ferula asafoetida L.）阿魏是从多年生植物阿魏属的根和茎提取的一种油脂树脂，由挥发油（4%～20%）、树脂（40%～60%）和树胶（～25%）组成。阿魏被用作防腐剂、抗真菌药、抗生素和泻药，可用于治疗消化不良、百日咳、支气管炎、癫痫、惊厥、霍乱、炎症、疼痛、腹胀绞痛、不孕症和抗寄生虫。HALA K 等［36］体外研究表明，阿魏对芽囊原虫亚型3有较强的抑制作用，粉状的阿魏在16 mg·mL-1时的增殖抑制率为97.3%～100%，油状的阿魏在20 mg·mL-1时增殖抑制率达100%。

2.9 马郁兰（Origanum majorana）和茴香（Foeniculum vulgare）马郁兰是多年生的草本植物，可用于烹饪中的调味剂，有显著的抗菌、抗真菌、抗寄生虫、抗蠕虫和抗病毒活性。中药茴香为伞形科植物茴香的果实，具有抗菌、抗真菌和抗氧化活性。EMAN M 等［37］研究发现，马郁兰和茴香的水提取物中含有较高的酚类和黄酮类化合物，具有抗氧化和清除自由基的活性。400 μg·mL-1的马郁兰作用于芽囊原虫，48 h 和72 h 的抑制率分别为96%和100%；250 μg·mL-1的茴香作用于芽囊原虫，48 h 和72 h 的抑制率分别为56.4%和70.7%，它们对芽囊原虫的作用具有时间和剂量依赖性。

3 展 望

芽囊原虫是一种在世界范围内广泛分布的病原体，对该虫是真正的致病性生物还是共生体或机会致病性生物颇有争议，该虫具有高度的遗传多样性，推测某些亚型的虫株有致病作用，但尚未得到验证。甲硝唑是目前治疗人芽囊原虫病的首选药物，但临床已出现甲硝唑耐药株，且其不良反应较大。芽囊原虫病的治疗存在个体差异性，目前尚无治疗专用特效药。联合用药已应用在多种疾病的临床治疗中，目的在于增强疗效、降低毒性、减少不良反应和延缓耐药性的发生。中药复方、西药配伍以及中西医联合用药对治疗芽囊原虫病具有重大意义和推动作用。