白细胞介素-6与精神分裂症的关系研究进展*

卢丹玉，梁德敏，刘国艳，梁巧妍，王健尤，王敏丽，林柏全 综述，陆喜建 审校

广西壮族自治区南宁市第五人民医院检验科，广西南宁 530001

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其发病机制目前仍未完全阐明[1]。精神分裂症发病机制假说中的免疫假说能够较好地阐明遗传因素与环境因素相互作用的结果，细胞因子有可能参与了精神分裂症的发生和发展。白细胞介素(IL)-6是IL家族中的多功能细胞因子，是机体复杂的细胞因子网络中的关键成分，具有广泛的生物学效应：可促进T、B淋巴细胞分化，并通过调节体液和细胞免疫影响炎症、宿主防御及组织损伤等过程。IL-6参与的自身免疫反应作用于中枢神经细胞，可导致大脑功能紊乱，能够提高额叶和海马等脑区的多巴胺以及5-羟色胺的活性，因此其与精神分裂症的发病关系密切。

1 IL-6与精神分裂症发病机制的关系

1.1神经发育假说

1.1.1产科感染 精神分裂症的病因学非常复杂，目前还不是很清楚，它被认为是遗传因素和环境综合作用的结果。许多神经递质与该病有关，如多巴胺、血清素和谷氨酸。精神分裂症免疫介导的神经发育起源假说为精神分裂症发病机制的主要研究方向之一[2]。在基因-环境相互作用的各种因素中，遗传因素和产科并发症的影响被认为是增加精神分裂症风险的重要机制。炎症在精神分裂症发病过程中的作用已经被证实，妊娠中期的产前免疫“挑战”可能是疾病发展的关键[3]。在这种情况下，持续伴随着的促炎性状态会导致胎儿神经发育异常。产前产妇感染是重要的产科疾病之一，会增加后代患精神分裂症的风险。一些促炎性细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1β和IL-6在调节精神分裂症患者情感、情绪和社会变化相关的神经系统功能过程中发挥关键作用。IL-6是一种主要的促炎性细胞因子，已被证明在介导母体免疫激活(MIA)对胎儿大脑发育的影响中发挥关键作用，可能是导致精神分裂症发病的潜在因素。最近的研究表明，感染、炎症和自身免疫与精神分裂症相关[4]。流行病学研究表明后代精神分裂症风险升高与产前暴露于流感、弓形虫、风疹、生殖道感染和其他感染因素存在联系[5]。

1.1.2IL-6对海马体的潜在影响 海马体是精神分裂症涉及的要脑区之一。据研究报道IL-6与精神分裂症神经发育异常的胎儿病理模型有关[6]。关于IL-6基因多态性，有研究表明，rs1800795位点的多态性与早产之间有重要关系。有荟萃分析显示：早产与海马体积缺陷有关[6]，早产儿海马体积畸变可能对认知功能产生长期的不良影响。上述的几项证据表明IL-6水平升高可能通过影响产前胎儿海马发育而在精神分裂症的发病中发挥作用。IL-6水平升高与海马体积的减小有关。在IL-6基因启动子多态性的背景下，GG等位基因与IL-6基因表达水平增加相关，可以预测该等位基因与精神分裂症患者海马体积较小有关。但是，精神分裂症患者IL-6启动子多态性对海马体积的影响尚未得到充分的评估。

1.2免疫学假说

1.2.1辅助性T细胞(Th)17通路在精神分裂症免疫发病机制中的作用 免疫系统功能障碍一直与精神分裂症的病理机制有关。免疫发病机制是被广泛认可的精神分裂症的病理学模型。Th17介导的免疫炎性反应已经成为各种神经、精神疾病发病的潜在机制，包括精神分裂症。Th17是由Th0(抗原已致敏的CD4+Th在局部微环境作用下可选择性地分化为Th1或Th12、Th10)在IL-6和IL-23的刺激下分化而成的Th，主要分泌IL-17、IL-22等促炎性因子。Th17通路是由多种细胞因子和转录因子的协同作用而调控的。有研究结果表明，抗精神病药物可能对精神分裂症患者Th17通路的关键调节因子IL-6和信号传导及转录激活蛋白(STAT)3产生免疫调节作用，IL-6/STAT3信号轴参与Th17细胞的转录调控，可能成为精神分裂症患者抗精神病治疗的重要靶点[7]。另外，不管抗精神病药物的作用如何，IL-6/STAT3信号轴可能在改善精神病症状中起关键作用。抗精神病药物具有免疫调节特性；一项研究对临床高危精神病患者进行了为期12个月的纵向评估，发现了促炎性细胞因子(如IL-6和TNF-α)的基线水平与阴性症状轨迹之间的关系，使上述结论有了进一步的支持[8]。精神分裂症患者脑脊液(CSF)和死后大脑中免疫参数水平的改变，以及免疫学功能异常与脑形态变化相关性的发现，使免疫发病假说成为精神分裂症病因学的主要观点之一[9-10]。

1.2.2人类白细胞抗原G(HLA-G)多态性对精神分裂症发病风险的影响 大多数的研究表明免疫-炎症通路在精神分裂症的发病和进展中具有重要的意义。产前感染导致母体免疫激活和发育性神经炎症，通过产生包括IL-6在内的促炎性细胞因子，增加了后代患精神分裂症的风险。然而，HLA-G和促炎性细胞因子之间的相互作用对精神分裂症风险的影响目前尚不清楚。一些研究发现，可溶性HLA-G(sHLA-G)和HLA-G基因型与精神分裂症的核心特征相关[11-12]。但是，到目前为止，IL-6对精神分裂症风险的影响与HLA-G分子(有免疫抑制功能)的相关性研究甚少。HLA-G的抗炎特性已得到证实，有研究结果表明，精神分裂症患者中HLA-G 14 bp Del/Del基因型的存在可以减轻IL-6介导的精神分裂症炎症[13]。鉴于HLA-G的抗炎特性，似乎HLA-G表达增加可能对IL-6有免疫抑制作用。基于这些发现，可以推测HLA-G和细胞因子的相互作用可能在精神分裂症的免疫学病理机制中发挥重要作用。

2 IL-6在精神分裂症免疫致病中的作用

2.1IL-6水平与精神分裂症 精神分裂症的免疫发病机制是近年来研究的主要热点之一。基于精神分裂症患者IL-6血清水平的改变，IL-6被认为是精神分裂症的外周血生物标志物。然而，精神分裂症中IL-6水平改变的确切机制尚不清楚。IL-6作为促炎性细胞因子，可刺激急性期蛋白合成和骨髓中中性粒细胞的产生。以前关于IL-6与精神分裂症的临床研究，大多集中在IL-6水平与精神分裂症关系方面。有研究发现精神分裂症患者初始血清IL-6水平与阳性症状严重程度相关，IL-6水平降低与阳性症状减轻呈负相关，IL-6可能参与了阳性症状的发生[14]。近年也有研究表明，与健康对照组相比，首发精神病患者的血液和脑脊液中的IL-6水平升高[15-16]。国内也有研究报道精神分裂症患者组血清IL-6水平显著高于健康体检组，说明该细胞因子蛋白水平变化与精神分裂症的病理生理、临床表现密切相关，检测该细胞因子水平对于精神分裂症的诊断具有重要意义[17]。但是，一项荟萃分析报告显示，精神分裂症患者组和对照组相比，脑脊液中IL-6水平没有明显差异[18]。IL-6水平与精神分裂症的关系方面不仅停留在首发或急性发作的患者研究上，人们还在进行了抗精神病药物治疗后观察患者IL-6水平的变化。有荟萃分析表明，抗精神病药物治疗具有抗炎作用，可使精神分裂症患者的免疫平衡恢复正常，IL-6水平可用于临床作为免疫平衡的标志[18]。未用药精神分裂症患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平较高、肠道菌群失衡，且肠道菌群失衡与血清炎性因子水平变化关系密切,两者在精神分裂症发生过程中均有重要作用[19]。精神分裂症患者存在IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-17和IL-23的激活[20]，以上说明血清细胞因子在精神分裂症的辅助诊断中有一定的价值,且与临床症状具有相关性。

2.2IL-6的基因多态性与精神分裂症 在精神分裂症中，遗传因素可能通过环境的影响发挥作用。神经营养因子和细胞因子的招募触发导致神经功能受损的变化，为大脑的发育不良提供了一个基础。细胞因子是免疫/炎症反应的关键调节因子，会影响多巴胺能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能的神经传导。因此，细胞因子基因的多态性可能导致促炎和抗炎细胞因子产生的失衡。IL-6是一种具有促炎、免疫调节和神经保护活性的多功能细胞因子。IL-6水平的改变和IL-6基因多态性与精神病理、疾病严重程度、认知、脑形态测量等有关[21]。有研究报道在南印度人群中，IL-6 rs1800795(-174G>C)G等位基因和GG基因型以及IL-6 rs1800796(572G>C)GC基因型与精神分裂症有密切联系[22]。有研究观察到IL-6启动子甲基化在精神分裂症发病机制和抗精神病药物治疗中起到重要作用[23]。一项针对波兰人群的研究表明，IL-6 -174G>C与患偏执型精神分裂症的风险有关[24]。在某些人群中，IL-6基因多态性与精神分裂症呈正相关[25]，然而，这种相关性不能在其他人群中复制[26]。在一项关于印度孟加拉人群的研究中，IL-6基因变异未被发现与精神分裂症风险相关[27]。有针对中国人群的研究表明，IL-6 174G>C、-572G>C基因多态性与精神分裂症不存在关联[28-29],这表明不同研究人群之间存在高度的异质性。IL-6基因多态性在精神分裂症发病中的作用还有待进一步的研究。

2.3IL-6基因表达与精神分裂症 从最近的全基因组关联研究(GWAS)中积累的数据表明，常见的多基因变异与精神分裂症的患病风险有关系[30]。除了基因变异外，由于环境暴露而导致精神分裂症的风险也得到了广泛的重视[31]。免疫相关基因在基因与环境的相互作用中起着至关重要的作用。这一认识得到了迄今为止最大的GWAS的支持，它鉴定了108个精神分裂症相关基因位点，其中大多数具有免疫相关功能[30]。一项研究发现，GWAS显示，精神分裂症密切相关的功能等位基因确实以6号染色体主要组织相容性复合体(MHC)位点基因为代表[32]。在免疫相关基因中，主要组织相容性复合体(MHC)和细胞因子基因在精神分裂症中被广泛研究[33-34]。而这些基因的主要调控靶点是细胞因子基因调节区或是启动子区的多态性。另外也有体外研究表明，细胞因子基因多态性会影响个体的细胞因子表达水平，从而导致个体间的差异。在促炎性细胞因子中，IL-6对中枢神经系统的发育和功能发挥重要作用[35]。在啮齿类动物中，IL-6 mRNA的高表达可在妊娠早期改变胎儿的大脑发育。有研究表明，精神分裂症患者IL-6水平升高，基因表达增加[36]。临床研究数据显示，精神分裂症患者血清和脑脊液(CSF)IL-6水平升高，背外侧前额叶皮(DLPFC)IL-6 mRNA表达升高[37]。还需要对细胞因子如何影响精神分裂症的遗传易感性进行更广泛的研究。

3 其他细胞因子在精神分裂症发病风险中的作用

炎症是一个复杂的过程，由许多细胞因子的协同作用介导。精神分裂症患者免疫系统中的细胞因子如IL-2、IL-2R、IL-3、IL-3R、IL-6和IL-8的血清和血浆水平会发生改变。有研究在分娩时观察到IL-4、IL-5和IL-13水平与精神分裂症发展的关系[38]。有荟萃分析表明，某些细胞因子在精神分裂症急性加重时升高，可以被认为是状态相关的标记物如IL-1β、IL-6或转化生长因子β(TGF-β);有的在急性加重时水平发生变化，可考虑作为特征标记物如IL-12、γ干扰素(IFN-γ)、TNF-α和可溶性白细胞介素受体2(sIL-2R)[39]。TNF-α在炎症反应的进展及精神分裂症中发挥着重要的作用。此外可溶性受体(sTNFR1和sTNFR2)在血浆或血清中水平升高，被认为是严重精神障碍的标志物；有研究报道了IFN-γ的水平升高，与精神分裂症首发风险有关；此外高水平的INF-γ和随后的抗精神病治疗相关[40]。除了遗传学，免疫标志物的生理学研究已经成为精神分裂症免疫假说的基础[41]。免疫标志物的研究一直持续到今天，下面是一些最近的例子。DAHAN等[42]在以色列精神分裂症患者标本中发现了几种细胞因子水平的升高，其中一些与症状的严重程度相关。KELLY等[43]报道，在精神分裂症患者中抗麦角蛋白抗体和TNF-α减少之间有很强的关系。MELBOURNE等[44]报道，精神分裂症患者的血细胞中，某些长链非编码RNA表达水平升高与细胞因子mRNA表达相关。细胞因子水平异常可能被用作疾病指标，也就是说，它可能是诊断、预后或治疗的生物标志物[45]。

4 小 结

综上所述，精神分裂症的发生、发展与某些细胞因子存在密切的关系，但其导致精神分裂症发生、发展的确切机制还有待进一步的研究。精神分裂症是一种复杂疾病，其遗传学研究前景广泛。虽然对精神分裂症易感基因的筛选及其发病相关基因多态性位点的研究还在不断取得进展，但仍然存在许多问题。因为精神分裂症在人群中的研究具有遗传异质性，存在地区、民族人群的差异，因此，需要在多个地区及不同民族的人群中进行试验，因为不同的试验和不同的纳入标准(比如年龄、性别和症状等因素)会对实验结果产生重大的影响。今后随着研究的不断深入，将会进一步阐明IL-6等细胞因子与精神分裂症发病机制之间的关系，将有助于推动精神分裂症发病机制的研究，以及完善其诊疗过程，为精神分裂症的治疗提供新的靶点，具有重要的临床意义。