紫杉醇及其联合用药抗肿瘤的研究进展

李雨澎,林 睿，母润红*

(北华大学：a.基础医学院，b.药学院，吉林 吉林 132013)

癌症已成为世界上最致命的疾病，其发病风险大、致死率高，严重影响患者的生存周期和生活质量。紫杉醇因其独特的作用机制，能够特异性地针对性治疗多种癌症，尤其是在卵巢癌、乳腺癌等病例中效果明显，现已成为众多肿瘤化疗一线药物的重要组成部分[1]。近年来，有关于紫杉醇的药理特性、分离提纯技术、生物化学结构以及相关衍生物的合成取得了重大进展，这为紫杉醇抗癌机制的进一步探究提供了重要依据[2]。

1 研究历史与作用机制

1856年，Lucas[3]在欧洲浆果红豆杉的叶片中提取到了粉末状碱性成分，后将其命名为紫杉碱。时隔100年，1958年，美国国家癌症研究协会斥资250亿美元，对红豆杉进行了细致研究，经过广泛的筛查后发现了红豆杉中富含多种抗肿瘤成分。历经8年时间，Wani等[4]终于在1971年首次从短叶红豆杉树皮中分离出该活性物质，用X-衍射确定了它的结构并命名为紫杉醇。1976年，紫杉醇被证明对B16黑素瘤和裸鼠异种移植瘤具有活性。1979年，美国爱因斯坦医学院大学教授Horwitz及其同事发现了紫杉醇独特的药理作用机制[5]，引发了科学界的广泛关注，推动了紫杉醇的研究进程。1992年12月，美国食品药品监督管理局正式下达通知，批准紫杉醇用于临床治疗卵巢癌。在1993年12月，紫杉醇被批准用于治疗乳腺癌。目前，紫杉醇已被公认为世界上可有效治疗癌症的药物之一。

紫杉醇的作用机制为：在癌细胞分裂时与细胞微管蛋白结合而具有细胞毒性，与此同时又能稳定细胞微管防止解聚，阻断癌细胞的有丝分裂从而起到抑制肿瘤生长的作用。微管蛋白由α和β两个亚基组成。微管由微管蛋白聚合而成，参与真核细胞的多种生命活动。紫杉醇的作用机制是其能在微管蛋白的N端与第31位氨基酸和第217-231位氨基酸结合[6-7]，一方面促进微管蛋白的组装，另一方面抑制微管的解聚，将细胞周期阻断至G2/M期，导致细胞停止分裂进而死亡[8-9]。

紫杉醇能否发挥作用首要取决于其对微管蛋白聚合物的稳定作用。研究表明，微管蛋白聚合物的浓度在紫杉醇敏感细胞中较高，但在紫杉醇耐药细胞中较低[10]。紫杉醇破坏了微管蛋白与微管之间连续聚合和解聚的动态平衡，使紫杉醇具有一定的细胞毒性，可能引起神经毒性、肌肉毒性和胃肠道反应。少数患者有明显的心血管不良反应，包括房颤、轻度冠心病、室上性心动过速和心律失常等[11]。紫杉醇还可以导致肿瘤坏死因子受体的减少和释放。同时，它还可以促进白细胞介素和干扰素因子的释放，从而杀死或抑制肿瘤细胞[12]。

2 紫杉醇与其他抗癌药物联合应用

2.1 紫杉醇联合姜黄素

姜黄是东南亚的传统药物之一[13]。姜黄素是从姜黄的根茎中提取出来的最主要活性成分，是一种疏水性多酚，可溶于乙醇、丙酮和二甲亚砜，具有降血脂、抗氧化、抗菌消炎、免疫调节等多种药理作用和生物学功能[14]，可用于治疗肿瘤、糖尿病、炎症、神经退行性疾病、心血管疾病、代谢综合征和肝病等[15]。姜黄素的抗肿瘤作用可在某种程度上抑制肿瘤的侵袭和迁移，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制多种细胞信号通路。研究发现，姜黄素对膀胱癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌和皮肤癌等多种恶性肿瘤具有抑癌作用[16]。

为了解决姜黄素生物利用率低、降解速度快的缺点，在临床上常与一线抗癌药物紫杉醇联用。研究表明，在二者联合用药后，能显著抑制肺癌A549细胞的增殖与侵袭并促进细胞凋亡，药效呈积极作用，且两药对肺癌A549细胞的作用具有协同效应[17]，姜黄素能在某种程度上增强紫杉醇对A549细胞的敏感性[18]。同时，紫杉醇或姜黄素单独作用于人口腔鳞癌CAL27细胞时，均可引起细胞凋亡并抑制细胞增殖，但紫杉醇联合姜黄素使用后对癌细胞的杀灭作用明显提升[19]。

2.2 紫杉醇联合顺铂

顺铂是由两个氯原子和两个氨分子组成的二价铂的重金属络合物，具有细胞毒性，是联合化疗的一线药物之一。其作用机制是与癌细胞的DNA结合，抑制DNA的复制过程，对细胞膜结构造成损伤。但可造成严重的消化道反应、肾毒性、神经毒性等不良反应。

黄镜[20]等在分析紫杉醇联合顺铂治疗(TP方案)晚期食管癌的疗效和毒副作用后，给出了肯定答案，认定可以考虑其作为治疗晚期食管癌的主要治疗方案。另有研究发现，TP方案治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好，毒副反应可以耐受，使得患者可以保证生活质量[21-22]。朱越等通过分析患者血清癌抗原125、组织多肽抗原等化验指标水平，发现紫杉醇腹腔热灌注化疗联合TP方案治疗晚期上皮性卵巢癌方案疗效优于单用TP方案者[23]。针对非手术治疗局部晚期宫颈癌患者，采用紫杉醇联合顺铂新辅助化疗方案可提高近期疗效，促进肿瘤缩小，显著降低肿瘤标志物水平，且不增加副作用[24]。

2.3 紫杉醇联合其他药物

目前国内外开展了大量腹腔灌注紫杉醇联合口服替吉奥治疗晚期胃癌腹膜转移的临床研究。结果表明该联合化疗方案安全、有效，可以显著改善患者的总生存率及生存时间，相比之下不良反应轻，值得进一步研究及推广[25-26]。给予中晚期宫颈癌患者奈达铂、紫杉醇联合同期放疗治疗方法，可有效控制病情，并且未明显增加不良反应，治疗方案安全可靠[27]。临床应用雷替曲塞联合紫杉醇一线治疗晚期胃癌，效果显著，且能够降低不良反应的发生率[28]。拉帕替尼联合紫杉醇通过抑制食管癌细胞EC109的增殖和侵袭、阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制EGFR、HER2下游信号通路的转导发挥协同抗肿瘤活性[29]。另有研究发现，紫杉醇联合卡铂化疗与调强适形放疗用于晚期宫颈癌患者可积极提升疗效，并均衡脂肪因子和高迁移率族蛋白A1的表达[30]。

3 小结与展望

作为唯一能够促进微管蛋白聚合、抑制微管蛋白解聚的抗癌植物药，自1992年投入市场以来，为广大癌症患者减轻了病痛。据统计，约14 kg红豆杉树皮才可提纯制得紫杉醇1 g，提取1 kg紫杉醇需砍伐约2000棵红豆杉树。为了保护本就生长缓慢且数量有限的红豆杉，同时也满足全球范围内日益增长的巨额需求量，几代的科学家归纳总结了五种途径：①早在1994年已经取得成果的全合成途径；②已经实现商业化生产的半合成途径；③人工栽培紫杉醇幼苗的计划性途径；④以植物组织、细胞进行培养的工业化大生产途径；⑤仍需解决技术性问题但最有应用前景的真菌发酵途径。在受益于自然植物馈赠给我们的抗癌良药的同时，人类应在深入挖掘其作用机理的同时，积极找寻可替代品及其相关衍生物，为保护自然贡献力量。

同样是作为有丝分裂纺锤体毒物，秋水仙碱、长春新碱等抗肿瘤药物作用机制与紫杉醇截然不同。秋水仙碱等药物的抗癌机制在于可与微管蛋白二聚体结合，阻碍微管蛋白的转换，迫使细胞停留在有丝分裂中期导致细胞死亡。而紫杉醇是通过抑制细胞骨架微管的解聚进而抑制了纺锤体的形成，这导致染色体不能向两极移动致使细胞停止分裂。众多迹象表明，紫杉醇对微管的独特作用机制可能会成为探索微管重要方向。

紫杉醇是紫杉烷类二萜中抗癌活性最强的一种。作为一线的抗癌药物，不仅在一定程度上抑制癌细胞增殖，并且通过众多的临床试验表明，紫杉醇联合其他临床抗癌药物时，会对二者均产生积极效应，如增强抗癌效果、减少不良反应等。近年来，紫杉醇作为一种新型抗癌药物已经创造出了巨大的经济效应和社会价值。当下有关紫杉醇的研究仍仅限于紫杉醇治疗癌症的方面，相信在不久的将来会有更多的药用价值被发现。