PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展

陈晨，邹畅，何志巍

·综述·

PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展

陈晨，邹畅，何志巍

523808 东莞，广东医科大学中美联合癌症研究所病理生理学教研室（陈晨、何志巍）；518020 深圳市人民医院（暨南大学第二临床医学院，南方科技大学第一附属医院）临床医学研究中心（邹畅）

近年来，随着癌症治疗手段的不断进步，虽然到 2017 年癌症死亡率总体下降 29%，但仍然是威胁全球人类生命健康的第二大疾病[1]，癌症的治疗现状依然严峻。因晚期癌症患者放化疗及手术的局限性，分子靶向治疗逐渐成为国内外抗肿瘤研究的焦点，聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶（poly(ADP-ribose) polymerase，PARP）抑制剂在这些年已取得突飞猛进的进展，此文重点围绕 PARP 抑制剂最新临床前及临床研究进展，从药物对肿瘤的疗效及作用机制方面展开综述。

1 PARP 抑制剂概述

PARP 抑制剂最早被开发用于提高放疗和化疗的敏感性，因 PARP 依赖的修复机制可以修复化疗药物或电离辐射诱发的癌细胞 DNA 单链断裂，从而使肿瘤细胞存活，所以 PARP 抑制剂联合放、化疗有望阻止 DNA 修复，进而导致细胞死亡。虽然与放化疗联用增敏的文章都有报道[2-5]，但迄今为止，还没有 PARP 抑制剂被批准与化疗或放疗联用。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]两项研究首次确认 PARP 抑制剂对乳腺癌基因（breast cancer gene，BRCA）突变的肿瘤会产生联合致死作用，这为肿瘤治疗提供新的思路，即利用肿瘤自身缺陷单纯通过 DNA 修复酶抑制剂杀死肿瘤。2009 年，一项 I 期临床试验在人体中再次验证该实验结果[8]。2014 年全世界第一个 PARP 抑制剂奥拉帕尼（olaparib）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗卵巢癌[9]，随后在 2016 年和 2017 年，PARP 抑制剂鲁卡帕尼（rucaparib）、尼拉帕尼（niraparib）先后出现。截至现在，连同塔拉唑帕尼（talazoparib）已经有 4 个 PARP 抑制剂靶向药物被 FDA 批准上市。

2 PARP 抑制剂抗肿瘤作用

2.1 卵巢癌

卵巢癌通常发现较晚，前期治疗很大程度依赖手术和铂类化疗[10]，一旦手术有残留病灶及铂类治疗结束后，患者很大概率会出现复发，卵巢癌复发分为铂敏感复发及铂耐药复发，前者指化疗结束后 6 个月及以上的复发，后者指化疗结束后不足 6 个月的复发。目前美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）指南批准用于卵巢癌的 PARP 抑制剂有奥拉帕尼、尼拉帕尼和鲁卡帕尼。奥拉帕尼[11]及尼拉帕尼[12]批准用于铂敏感复发患者在含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗，可以显著延长患者中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。在 SOLO-1 研究的结果[13]显示，奥拉帕尼用于一线维持治疗可以显著提高 BRCA 突变卵巢癌患者的 PFS。由此可见 PARP 抑制剂的出现让卵巢癌的治疗发生重大改进。

2.2 乳腺癌

据 Robson 等[14]研究发现，接受奥拉帕尼治疗的胚系 BRCA 突变和转移性人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性乳腺癌的患者，比标准治疗 PFS 延长 2.8 个月。这是首次发现 PARP 抑制剂能够提高转移性遗传性乳腺癌的 PFS。另一个 PARP 抑制剂塔拉唑帕尼也开展了相似的研究。2018 年 Litton 等[15]开展了 EMBRACA 临床试验，结果显示，胚系BRCA1/2 突变的晚期乳腺癌患者，单药塔拉唑帕尼的 PFS 相比于标准治疗延长 3 个月。长期以来，由于缺乏有效的分子靶点，三阴乳腺癌的靶向治疗效果不佳，PARP 抑制剂的出现为三阴乳腺癌的靶向治疗提供了可能。

2.3 前列腺癌

转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）一直是该领域的难题，研究显示存在 BRCA1/2、ATM 等同源重组修复（HRR）相关基因突变，以及其他 DNA 损伤修复通路基因突变的患者，在 mCRPC 中占到近 1/4[16]。因此PARP 抑制剂为解决这一难题提供可能。2020 年 5 月 FDA 批准 PARP 抑制剂鲁卡帕尼用于携带有害的 BRCA 基因突变，并且已经进行过雄激素受体靶向治疗和紫杉醇化疗 mCRPC患者的治疗。同月 FDA 批准奥拉帕尼用于胚系或 HR 突变并经恩杂鲁胺/阿比特龙治疗的 mCRPC，治疗组 PFS（7.4 个月）显著优于对照组（3.6 个月）[17]。两款药物接连上市，预示着 mCRPC 进入 PARP 抑制剂治疗的时代。

2.4 胰腺癌

伴随着精准治疗的到来，虽然癌症的治疗从放化疗发展到分子靶向治疗，但是近些年胰腺癌的治疗进展仍然还是通过化疗方案的改进实现的[18-19]。文献[20]通过对 150 例胰腺导管腺癌标本进行了全转录组综合分析，发现胰腺癌组织中也存在许多 DNA 修复缺陷的基因突变，这让 PARP 抑制剂发挥作用成为可能。2019 年 7 月，POLO 临床试验[21]评估奥拉帕尼用于种系 BRCA 突变转移性胰腺癌一线含铂化疗后的维持治疗的疗效，结果显示奥拉帕尼治疗和安慰剂组相比，PFS 延长 3.6 个月。鼠科肉瘤病毒（KRAS）和肿瘤抑制基因 TP53 是胰腺癌中最常见的两大基因突变[22]，前者的抑制剂在 2019 年[23]研制成功，但是 TP53 仍然没有进展，因此胰腺癌的靶向治疗难度很大，PARP 抑制剂的出现可以丰富胰腺癌靶向治疗的手段。

2.5 其他癌

肺癌是全球死亡率最高的癌症，Ji 等[24]通过研究发现 HR 基因在肺癌患者中经常发生突变，使用奥拉帕尼特异性地处理 BRCA1 或 BRCA2 缺失的肺腺癌细胞系 A549，细胞明显发生凋亡。肺癌中的小细胞肺癌（SCLC）是恶性程度极高的神经内分泌肿瘤，晚期主要以化疗为主，Farago 等[25]研究发现奥拉帕尼、替莫唑胺联合治疗复发性 SCLC 具有很好的临床疗效。另外 Bang 等[26]开展 II 期双盲研究发现与安慰剂/紫杉醇相比，奥拉帕里布/紫杉醇组显著提高胃癌总生存率，因此奥拉帕利/紫杉醇对转移性胃癌患者也有效果。2021 年，Zhang 等[27]研究发现缺乏卵泡蛋白的肾细胞癌细胞对奥拉帕尼治疗敏感，原因是 BRCA1 A 复合物相关的 DNA 修复能力受损。除此之外，PARP 抑制剂在 HR 修复异常的喉鳞状细胞癌[28]和鼻咽癌[29]等癌症中都有一定的疗效，因此 PARP 抑制剂有成为广谱抗癌药的潜质，在多种癌症中都发挥作用。

3 PARP 抑制剂抗肿瘤的作用机制

3.1 同源重组修复缺陷

人体内每个细胞每天都要产生 10 万个单链 DNA 损伤[30]，为了维持细胞正常的生理功能，细胞必须通过精密的修复途径使受损的 DNA 得到及时准确的修复，单链损伤主要依赖于 PARP，包括 PARP1、2 等共 17 种酶，它们功能各异[31]。其中 PARP1 是发挥修复功能的主要蛋白[32]，参与单链损伤发生的碱基切除修复。而双链 DNA 损伤的修复方式有许多种，其中最重要的有两种，一种是非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）修复，速度快，但是会发生错配修复，另一种是同源重组（HR）修复，这种修复途径的蛋白包括 BRCA、PALB2、BRIP1、FANCL、CDK12、PPP2R2A、CHEK1/2、RAD51B/C/D 等，只有这种修复方式和单链修复属于高保真修复，当细胞发生同源重组修复缺陷（homologous recombination repair deficiency，HRD）时，PARP 抑制剂通过抑制单链损伤修复发挥“合成致死”作用，使细胞只能通过易发生错配修复的其他通路发挥 DNA 损伤修复功能[33]，导致细胞最终死亡。

3.1.1 BRCA1/2 突变 BRCA1 突变与胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和乳腺癌的发生显著相关[34]。2005 年，Bryant 等[6]和 Farmer 等[7]首次证实 PARP 抑制剂与 BRCA1、BRCA2 基因突变之间存在“合成致死”作用。随后在卵巢癌SOLO1 临床研究[35]、乳腺癌临床研究[36]、前列腺临床研究[17]、胰腺癌 POLO 临床试验[21]等相继验证在人体内胚系 BRCA 的状态对 PARP 抑制剂的敏感性起重要作用。关于胚系 BRCA 状态决定 PARP 抑制剂敏感性的基础研究在白血病[37]、肾细胞癌[27]、非小细胞肺癌[27]、鼻咽癌[29]等文章也在近些年相继发表，足以证明胚系 BRCA 突变在 PARP 抑制剂中的重要性。2020 年乳腺癌转化研究联盟 048 研究报告[38]证明奥拉帕尼对体细胞 BRCA 突变晚期乳腺癌患者也是有效的，这一项研究在人体内证明 PARP 抑制剂的适应证不仅仅局限于胚系 BRCA 突变。NCCN 指南指出 BRCA 的可能致病性突变和致病性突变，是可以通过 PARP 抑制剂获益的人群，但是患者 BRCA 没有突变并不意味不能用 PARP 抑制剂。Cai[39]发现脯氨酰异构酶 Pin1 可以调节 BRCA1 使癌细胞对 PARP 抑制剂敏感，因此针对 BRCA 靶点开发药物将使 BRCA 无突变患者对 PARP 抑制剂敏感。

3.1.2 除 BRCA1/2 以外的其他机制导致 HRD 在 2005年，Farmer 等[7]证明无 BRCA 突变的肿瘤中 PARP 抑制剂是有效的。在 2017 年，FDA 批准尼拉帕尼用于治疗铂敏感的复发卵巢癌，且 BRCA 无突变的患者也在适应证之内，这也是 FDA 首个不考虑 BRCA 突变情况的 PARP 抑制剂获批使用。2020 年 Hao 等[40]发现，在卵巢癌中无论 BRCA 的状态如何，使用 PARP 抑制剂均可提高 PFS，乳腺癌转化研究联盟 048 研究报告[38]在晚期乳腺癌也证明奥拉帕尼对胚系同源重组相关的基因 PALB2 突变患者有效。这些结果表明，除了 BRCA 外还有 HR 修复的其他基因突变或缺失在 PARP 抑制剂敏感性方面发挥重要作用。同样，患者没有 HR 相关的基因突变并不意味着不能使用 PARP 抑制剂。Li 等[41]发现恩杂鲁胺抑制 HR 基因在 Mcrpc 细胞中的表达，从而导致 HR 缺乏。因此通过联用可以使 PARP 抑制剂的受益人群进一步扩大。

3.2 HRD 以外其他机制

González-Martín 等[42]临床研究结果显示，不论患者的 BRCA 和 HRD 突变状态如何，晚期卵巢癌患者 PFS 在尼拉帕尼的一线维持治疗下都会延长，这提示 PARP 抑制剂的作用将不仅仅局限于 DNA 修复障碍，随着研究进展的不断发现，对于 PARP 抑制剂的作用机制在近些年又有新的发现。

3.2.1 肿瘤免疫 德州大学的 Sen 等[43]研究发现抑制肿瘤的 PARP1 修复通路，通过激活干扰素激活蛋白（STING）通路使 T 细胞在肿瘤内聚集，由此可见 PARP 抑制剂在肿瘤免疫调节方面的作用巨大。Shen 等[44]通过 PARP 抑制剂处理 BRCA 野生型和突变型细胞系发现 STING 通路中两个关键成分干扰素调节因子 3（IRF3）和 TANK 结合激酶 1（TBK1）的磷酸化水平随时间显著增加，并且发现 PARPi 治疗后 STING 下游的两个主要靶基因趋化因子配体 5（CCL5）和 CXC 趋化因子配体 10（CXCL10）mRNA 水平也呈时间依赖性增加，这些结果与德州大学的结果不谋而合。与此同时 Pantelidou 等[45]在三阴性乳腺癌中也证明奥拉帕尼诱导的 T 细胞募集是通过激活肿瘤细胞中的 STING 途径介导的。除此之外，Kim 等[44]研究显示 PARPi 诱导的先天免疫应答需要具有 DNA 结合活性的 PARP1 蛋白的存在，因此 PARP1 对于免疫调节来说至关重要。当T 细胞表面的程序性死亡受体 1（PD-1）与肿瘤细胞表面的程序性死亡配体-1（PD-L1）结合，T 细胞的抗肿瘤活性就会被抑制，Jiao 等[46]研究发现 PARP 抑制剂上调乳腺癌细胞系和动物模型中的 PD-L1 表达，进而降低 T 细胞对肿瘤的杀伤，针对这一机制，PARP 抑制剂和 PD-L1 抑制剂联合治疗将会使 T 细胞抑制肿瘤的功能重新被激活。

3.2.2 肿瘤生长和转移 Gu 等[47]通过实验证实奥拉帕尼在胃腺癌中可通过抑制细胞生长和迁移来发挥作用，临床数据显示氯离子通道蛋白 3（ClC-3）和血清加糖皮质激素诱导的蛋白激酶 1（SGK1）在人胃腺癌组织中高表达并呈正相关，通过体外实验发现 ClC-3/SGK1 轴的上调增强奥拉帕尼诱导的磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K/Akt）途径的抑制作用发挥抗肿瘤作用。同样 Ji 等[28]在喉鳞状细胞癌中也发现尼拉帕尼可以通过 G1/S 期阻滞来抑制细胞生长。2020 年，Chatterjee 等[48]研究发现一种 PARP 抑制剂维立帕尼可以协同姜黄素抑制口腔癌细胞的血管生成，已知 H357 口腔癌细胞分泌的结合素 4（NECTIN-4）可以增强内皮细胞血管生成，而姜黄素-维立帕尼组合通过使 NECTIN-4 下游的 PI3K-Akt 通路失调导致一氧化氮生成减少来抑制血管生成。另外，Kim 等[49]研究发现 PARP 抑制剂还会抑制核糖体的合成，通过抑制 PARP1 功能，核仁 RNA 解旋酶 II（DDX21）进入到细胞核中，进一步阻止核糖体 RNA 的转录，蛋白翻译水平随之降低，而癌细胞的快速生长依赖核糖体翻译蛋白的水平，因而 PARP 抑制剂还可通过抑制蛋白合成减少细胞增殖来达成抗癌效果。

3.2.3 自噬及代谢改变 2020 年，Wang 和Zheng[50]研究发现奥拉帕尼可以通过自噬作用在体外杀死卵巢癌细胞。同样 Ji 等[28]在喉鳞状细胞癌中也发现尼拉帕尼通过自噬作用介导细胞死亡。此外最近研究发现 PARP 抑制剂对人体代谢方面也有调节作用，Nonomiya 等[51]表明鲁卡帕尼可抑制卵巢癌 A2780 细胞中乳酸脱氢酶介导的丙酮酸向乳酸的转化，最终导致卵巢癌细胞生长受抑制。在肺癌耐药方面，Marcar 等[52]发现奥拉帕尼可以逆转酪氨酸激酶受体抑制剂肺腺癌细胞耐药，其机制是由于活性氧的产生增加和氧化损伤作用进而导致细胞死亡。这些 PARP 抑制剂带来的改变提示我们 PARP 抑制剂有很高的研究价值。

4 小结

PARP 抑制剂已被 FDA 批准用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌患者，其在其他肿瘤中的作用也逐渐被发现，有希望成为一种广谱的抗肿瘤药物。直到现在，PARP 抑制剂的主要作用机制是 HR 修复障碍所引起的细胞联合死亡，DNA 修复缺陷以外机制包括肿瘤免疫、生长和转移、自噬、代谢等方面在近些年也逐渐被发现，这提示 PARP 抑制剂的作用机制还有许多尚未完全了解，未来会有更多的作用机制被发现，因此深入研究 PARP 抑制剂的作用机制，不仅可以增加 PARP 抑制剂的联合治疗的手段，使更多的癌症患者受益，而且对目前临床上出现的 PARP 抑制剂耐药也有一定的指导意义。

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广东省自然科学基金（2018A030313743）；深圳市科创委国际合作项目（GJHZ20180928171602104）

何志巍，Email：hezhiwei@gdmu.edu.cn

2021-02-05

10.3969/j.issn.1673-713X.2021.03.012