冠心病抗炎治疗研究进展

蔡梦阳 夏晴 张媛媛 张邢炜

动脉粥样硬化是动脉壁内的一种炎症性疾病，其病理基础是脂质沉积、炎症反应和泡沫细胞形成。随着人口老龄化及城镇化进程的加速，动脉粥样硬化相关危险因素流行趋势明显，导致我国心血管疾病的发病率及病死率逐年升高[1-2]。随着时间推移，粥样硬化斑块逐渐纤维化并引起钙质沉积，最终可堵塞血管腔，导致缺血性疾病（如冠心病）的发生、发展。尽管降脂治疗可有效降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events,MACE）发生率，然而冠心病患者并发血栓栓塞的风险仍然很高，全世界因急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）死亡的人数仍在逐年上升。近期，卡那单抗抗炎性血栓形成结果研究（canakinumab anti-inflammatory thrombosis outcomes study，CANTOS）表明，IL在动脉粥样硬化的炎症反应中扮演重要角色，而IL-1β单克隆抗体卡那单抗能够在优化药物治疗的基础上进一步降低心肌梗死后心血管事件的发生风险[3]，由此引发了通过抗炎预防心血管疾病的研究热潮。然而近期一项双盲试验发现使用低剂量甲氨蝶呤抑制炎症的治疗方法并不成功，此举不能有效改善冠心病患者的预后[4]。由此可见，目前血管壁炎症的复杂免疫反应机制仍未解开。本文就冠心病抗炎治疗的研究进展作一综述。

1 冠心病抗炎治疗

近年来，炎症一直被认为可以促进冠心病及其相关并发症发生。冠心病二级预防的药物治疗主要包括针对控制风险因素和抗血栓治疗的干预措施，但目前国内外指南及专家共识尚未推荐专门针对炎症的药物。卡那单抗是一种阻断IL-1β介导的炎症通路的单克隆抗体。近期，冠心病的抗炎治疗假说已经通过卡那单抗的随机临床试验得到证实。

1.1 IL-1β的信号通路 细胞因子是炎症反应的重要介质，可以激活或调节免疫反应，是抗炎治疗的主要靶点。IL是一种由单核细胞、巨噬细胞及内皮细胞等多种细胞分泌并促进组织损伤的细胞因子。IL-1家族主要包括IL-1α和IL-1β两种亚型，以及IL-1受体拮抗剂，其可通过诱导内皮细胞的炎症反应、促进血管平滑肌细胞增殖及刺激黏附分子分泌等作用参与动脉粥样硬化的形成[5-6]。IL-1β的激活主要由NOD样受体家族pyrin 域 3（nod like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体介导。NLRP3炎症小体是一种多蛋白复合体，主要由识别炎症的胞浆型模式识别受体、衍接蛋白和效应蛋白3部分组成，可以被多种不同的外源性和内源性信号激活，从而诱导促炎因子IL-1β的成熟、释放[7]。激活的IL-1β可刺激血管内皮细胞表达，增加炎症细胞黏附，增加血管平滑肌细胞增殖和巨噬细胞活化。此外，IL-1β可以上调IL-6的表达，诱导肝细胞合成急性期反应蛋白，刺激肝脏合成纤维蛋白原等血浆蛋白。由此可见，IL-1β位于此炎症反应信号途径的上游，这为卡那单抗发挥抗炎作用提供了可能。

1.2 IL-1β拮抗剂 IL-1β是一种细胞因子，也是炎症反应的中枢，其驱动IL-6信号通路。IL-1β在动脉粥样硬化的发展中起多重作用，包括影响促凝血活性，促进单核细胞与血管内皮细胞的黏附，以及促进血管平滑肌细胞的增殖等。卡那单抗是一种抗IL-1β的人单克隆抗体，具有抑制炎症发展的特异性作用，目前临床上已将其应用于关节炎的治疗[8]。一项对糖尿病患者的研究发现，在不影响低密度脂蛋白胆固醇LDL-C水平的情况下，卡那单抗可显著降低血浆IL-6和CRP水平[9]。该试验结果提示卡那单抗可能作为一种潜在的治疗方法，可用于直接验证动脉粥样硬化的炎症假说。研究者在随后的CANTOS中验证了这一假说，IL-1β单克隆抗体卡那单抗可有效降低心肌梗死后MACE发生率，且不依赖于血脂水平的降低[10]。

CANTOS表明，卡那单抗可显著降低心肌梗死患者血浆中CRP和IL-6等炎性标志物水平，而血脂水平无明显改变。CANTOS研究3.7年随访结果显示：（1）与安慰剂组比较，50 mg卡那单抗组MACE事件发生率无显著降低，差异无统计学意义（P＞0.05）；（2）150 mg卡那单抗组主要终点事件和次级终点事件风险分别降低15%和 17%，且差异均有统计学意义（均 P＜0.05）；（3）与安慰剂组比较，卡那单抗组致命感染的发生率较高（P＜0.05），但全因死亡率差异无统计学意义（P＞0.05）[11]。

以上结果证实了IL-1β靶点临床重要性及其与冠心病治疗的相关性。此外，作为冠心病领域唯一一项针对抗炎治疗的大规模盲法和安慰剂对照的随机临床试验，CANTOS肯定了动脉粥样硬化的炎症假说，并为开启心血管治疗的新时代奠定了基础。

2 抗炎治疗的潜在靶点

IL-1β靶点仅仅只是动脉粥样硬化炎症机制中潜在信号途径之一，炎症信号传导途径是一个十分庞大的体系，单纯靶向抑制其中一条途径可能并不会阻断涉及动脉粥样硬化形成相关的所有炎症途径。在过去的数十年中，大量的临床研究已经确定了许多冠心病相关的炎症靶点，针对这些靶点进行治疗具有良好的临床价值，值得在未来的临床研究中加以考虑。

2.1 IL-6 IL-6作为IL-1β的下游细胞因子，其与动脉粥样硬化的形成具有密切的相关性，近期的一项研究证实了靶向抑制IL-6表达对冠心病的防治具有潜在疗效[11]。同期另一项前瞻性临床研究表明，在冠心病高危人群中，IL-6的抑制剂托珠单抗可有效改善冠状动脉的内皮功能[12]。目前，临床上托珠单抗主要被视为治疗类风湿性关节炎的靶向药，其已被证实可降低炎症标志物的水平，同时改善关节炎患者的内皮细胞功能，减少动脉粥样硬化[13]。然而，托珠单抗会增加患者的血浆中LDL-C的水平，这可能会影响其治疗动脉粥样硬化的潜在效果[14]。随着降脂治疗方案的逐渐完善，联合用药使其成为下一个抗炎治疗的潜在靶点。

2.2 p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase,p38 MAPK） p38 MAPK是一种细胞内激酶，主要由细胞外刺激和内质网应激激活，这两种激活过程均可能在动脉粥样硬化形成过程中发生，并导致炎症扩散。此外，p38 MAPK可通过抑制自噬促进泡沫细胞的形成与积累，进而促进动脉粥样硬化的形成[15]。既往研究表明，p38 MAPK抑制剂洛批莫德并未显著降低急性心肌梗死患者MACE事件的风险（P＞0.05），然而近期研究发现，与安慰剂比较，洛批莫德可显著改善内皮功能、降低CRP水平及改善心功能，且差异有统计学意义（P＜0.05）[16]。目前针对此治疗靶点的观点不一，笔者认为就目前临床试验结果而言，将p38 MAPK作为冠心病的靶点进行治疗为时尚早，但其在此中的治疗前景仍值得探索。

2.3 IL-1α 目前关于冠心病抗炎治疗的临床研究侧重点集中在IL-1β，然而IL-1α在动脉粥样硬化中的作用同样重要，IL-1α主要是在细胞坏死时释放，其在炎症性疾病中往往会显著增加[17]。在冠心病患者中,衰老的血管平滑肌细胞可能通过IL-1α参与动脉粥样硬化相关的慢性炎症[18]。有研究表明巨噬细胞中IL-1α的水平与动脉粥样硬化斑块的严重程度呈正相关。同时，在冠心病患者中，外周血中单核细胞内IL-1α的表达程度较对照组更高，且差异有统计学意义（P＜0.05）[18]。因此，选择性阻断IL-1α的表达可能成为冠心病抗炎治疗的潜在靶点。

2.4 TNF-α TNF-α由单核巨噬细胞分泌，是一种促炎细胞因子，其在风湿性关节炎的患者中高表达，同时研究显示TNF-α与类风湿关节炎加速动脉粥样硬化的机制密切相关[19]。目前临床上针对TNF-α治疗类风湿性关节炎药物主要包括英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗，其同样也被应用于银屑病的治疗。在银屑病的相关临床试验中表明，治疗剂量的TNF-α抑制剂可有效改善患者动脉的内皮功能[20]。目前，TNF-α抑制剂对冠心病的有效性尚无临床依据可循。然而，从银屑病患者的临床结果出发，有理由相信其作为治疗冠心病新靶点的潜力。

2.5 脂蛋白相关的磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2） 作为磷脂酶A2超家族中的成员之一，Lp-PLA2是一种钙离子非依赖性酶，主要由单核细胞、巨噬细胞、泡沫细胞、T淋巴细胞以及肥大细胞分泌。Lp-PLA2能刺激黏附因子和细胞因子的产生，从而促进单核细胞由管腔向内膜聚集，进而促进泡沫细胞的产生，加速动脉粥样硬化形成。Lp-PLA2能介导局部炎症反应，其在代谢的过程中产生多种炎症介质，由此形成一个炎症信号传导通路[21]。近期一项研究表明，Lp-PLA2的水平在不稳定和破裂的动脉粥样硬化斑块中高于稳定斑块，且差异有统计学意义（P＜0.05）[22]。Lp-PLA2水平与冠状动脉病变程度呈正相关，即Lp-PLA2水平越高，Gensini积分越大[22]。此外，Lp-PLA2的表达水平与冠心病患者MACE相关。因此，可初步认为Lp-PLA2水平与冠心病的类型及冠状动脉病变程度有关。Lp-PLA2的活性抑制剂达普拉缔是一种高选择性复合物，其作用于Lp-PLA2的丝氨酸残端。Rymer等[23]将15 828例慢性稳定型冠心病患者随机分配至达普拉缔组或安慰剂组，两组MACE发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。尽管研究表明达普拉缔未能显著改冠心病患者的预后，然而Lp-PLA2与动脉粥样硬化的相关性已获广泛认可，或许新型Lp-PLA2活性抑制剂的研发将为冠心病的治疗另辟蹊径。

2.6 NLRP3炎症小体 作为最常见的炎症小体，NLRP3炎症小体在冠心病的发生、发展中起着重要作用，其可介导IL-1β和IL-18的激活。目前已经证实NLRP3炎症小体可通过影响信号传导及转录激活蛋白、MAPK、c-Jun氨基末端激酶、微小核糖核酸、活性氧簇及蛋白激酶R等一系列细胞和分子靶点而加速动脉粥样硬化的进展[24]。此外,有研究发现，NLRP3炎症小体与动脉粥样硬化相关的一些致病事件如氧化应激，线粒体功能障碍，内质网应激和溶酶体破裂相关[24]。因此，需要更广泛地了解NLRP3炎症小体的作用机制，以确定这些复合物作为冠心病潜在治疗靶点的价值。

3 小结

长期以来，动脉粥样硬化一直被认为是脂质沉积和炎症反应所驱动的。尽管降脂治疗在临床上取得了成功，但动脉粥样硬化仍然是世界范围内对人类健康的主要威胁之一。在过去的数十年中，学界对心血管炎症机制的深入研究为降低冠心病风险提供了大量新的潜在治疗靶点，并逐渐将治疗重点从脂类转移到炎症。2017年，CANTOS试验表明，IL-1β单克隆抗体卡那单抗能够在优化药物治疗的基础上进一步降低心肌梗死后心血管事件的发生风险，证实了抗炎药物在冠心病二级预防中的作用。

本文罗列了部分已有相关临床试验依据的炎症潜在靶点，并阐述了其在冠状动脉粥样硬化性疾病的抗炎治疗中可能发挥的作用。目前，仍有很多潜在靶点有希望进入临床试验阶段，如降低髓系细胞触发受体-1表达、干扰肿瘤坏死因子受体相关因子6表达、激活血小板-内皮细胞黏附分子表达等[25]。除上述针对相关炎症分子的靶点外，还有更多新的、安全的、多靶点的抗炎药物等待发掘。抗炎治疗正在冠心病患者的治疗中崭露头角。

总之，CANTOS研究表明炎症是动脉粥样硬化的基础，是治疗冠心病的药物潜在靶点。多靶点联合的抗炎治疗为消除冠心病这种慢性炎症性疾病提供了新曙光。