恶性潜能未定的子宫平滑肌瘤：现状与争议

孙馥箐，沈明虹，汪沙，段华

恶性潜能未定的子宫平滑肌瘤（uterine smooth muscle tumor of uncertain malignant potential，STUMP）是一类区别于良性子宫平滑肌瘤和恶性子宫平滑肌肉瘤的子宫交界性平滑肌瘤，临床发病率较低，难以通过一般的诊断标准明确性质。1973 年，Kempson 首次提出STUMP 这一概念[1-2]。目前，关于STUMP 的诊断、分类及治疗尚无共识；哪些组织学特征、人口统计学变量或血清标记物可以预测STUMP 的临床病程或复发存在争议；关于肿瘤结局和生殖预后的研究亦十分有限[3]。现通过回顾近年文献，对STUMP 的临床病理特征、生物学行为、肿瘤和生育结局等方面进行综述。

1 临床特征

STUMP 可发生于20～75 岁的女性，平均发病年龄为41～48 岁，肿瘤直径3～30 cm 均有报道[4-8]。STUMP的临床表现缺乏特异性，大多数患者无明显症状，部分患者的临床表现及行为与典型的子宫平滑肌瘤或子宫平滑肌肉瘤类似，包括异常子宫出血、盆腹腔包块、腹痛、腹胀、痛经、贫血、不孕症或由包块压迫所引起的临近器官压迫症状（如尿频、便秘等）[4-5,9]。STUMP 的影像学差异较大，缺乏特征性表现。Cotrino 等[10]对14 例病理学确诊STUMP 患者的围手术期超声影像图进行分析，总结其特点如下：边界规则的等回声或混杂回声包块，其内可伴有无回声区或微小囊腔、周边和其内血管化程度差异较大，可无明显血流信号或血流信号丰富。肿瘤的大体观介于子宫平滑肌瘤与子宫平滑肌肉瘤之间，可表现为切面灰白、灰黄色，质地较韧或细腻，边界清楚或不清楚[7-8]。STUMP 临床病程难以预测，通常表现为良性肿瘤特征，但部分具有恶性潜能，表现为远期复发，甚至快速进展为子宫平滑肌肉瘤，出现远处播散[3,11]。

2 病理学诊断

由于STUMP 临床症状及影像学表现均缺乏特异性，无有效的辅助检查手段，因此，术前无法做出倾向性诊断。目前，STUMP 唯一有效的诊断方法是组织病理学检查。但是，迄今为止尚无统一的STUMP 组织病理学诊断标准，其始终存在过度诊断的问题。大多数学者强调，多中心会诊和由经验丰富的病理学专家阅片对于精确诊断意义重大。

1994 年，斯坦福进行了一项回顾性研究，对213例组织病理学存在争议的子宫平滑肌肿瘤患者进行分析，提出弥漫性细胞中-重度异型性、肿瘤细胞坏死以及有丝分裂指数≥10/10 HPFs[每10 个高倍视野（high power tields，HPFs）有丝分裂数10 个]是影响梭形细胞平滑肌肿瘤预后的3 个重要因素。当肿瘤的组织病理特征符合任意其中2 项时，高度可疑子宫平滑肌肉瘤；当肿瘤的有丝分裂指数＜4/10 HPFs，不伴有细胞异型性及坏死时，定义为良性子宫平滑肌瘤；当上述3 种病理特征以任何非寻常的组合形式出现，并且不满足斯坦福子宫平滑肌肉瘤诊断标准时，应考虑其恶性潜能未定[12]。在该研究中，将STUMP定义为以下4 种类型：①经验有限的非典型平滑肌瘤（atypical leiomyoma with limited experience，AL-LE），表现为局灶性或多灶性中-重度异型性，无肿瘤细胞坏死，有丝分裂指数≤10/10 HPFs；②低度恶性潜能的平滑肌瘤（smooth muscle tumor with low malignant potential，SMT-LMP），表现为肿瘤细胞坏死，不伴细胞异型性或轻度异型性，有丝分裂指数＜10/10 HPFs；③低复发风险的非典型平滑肌瘤（atypical leiomyoma with low risk of recurrence，AL-LRR），表现为弥漫性中-重度异型性，无肿瘤细胞坏死，有丝分裂指数＜10/10 HPFs；④经验有限有丝分裂活跃的平滑肌瘤（mitotically active leiomyoma with limited experience，MAL-LE），表现为细胞有丝分裂活跃，≥20/10 HPFs，无肿瘤细胞坏死或异型性[12]。基于斯坦福研究的结果，2014 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将不能完全符合斯坦福子宫平滑肌肉瘤组织病理学标准，但存在恶性行为的子宫平滑肌肿瘤正式归类于STUMP[2]。

2009 年，Guntupalli 等[13]结合斯坦福标准及自身研究经验，建议将富于细胞、边缘不规则以及血管浸润纳入STUMP 病理诊断标准，共计列出5 条标准：①肿瘤细胞坏死，无异型性，有丝分裂指数＜10/10 HPFs；②弥漫性异型性，无肿瘤细胞坏死，有丝分裂指数＜10/10 HPFs；③无异型性及肿瘤细胞坏死，有丝分裂指数＞20/10 HPFs；④富于细胞，有丝分裂指数＞4/10 HPFs；⑤肿瘤边缘不规则或血管浸润。但是，该研究并未对复发患者的病理特征进行研究。

2018 年，Gupta 等[8]进一步完善了STUMP 的组织病理学标准。该研究发现，中-重度核异型、上皮样形态、病灶边缘不规则或浸润、不典型有丝分裂像、血管浸润与STUMP 的不良预后有关，应纳入诊断方案；建议进一步严格STUMP 诊断标准，以避免不必要的随访。当满足下述指标中2 条及以上时，可考虑诊断STUMP：①肿瘤坏死不明确且难以分类；②肿瘤呈弥漫性或多灶性异型性，肿瘤边缘有丝分裂指数为8～9/10 HPFs，或者病灶呈弥漫性异型性；③肿瘤细胞有丝分裂指数＞15/10 HPFs，不伴细胞异型性或坏死；④肿瘤呈不规则或多灶性缺血性坏死或凝固性坏死；⑤肿瘤表现为黏液样和上皮样形态，呈异型性或增生活跃；⑥出现周围肌层浸润，但缺乏其他恶性肿瘤组织学特征；⑦出现非典型有丝分裂像，但缺乏其他恶性肿瘤组织学特征。此诊断标准亦被我国学者采纳[4]。此外，目前尚不能明确STUMP 是否为良性子宫平滑肌瘤向恶性子宫平滑肌肉瘤转化的过渡阶段组织病理表现。

极少有研究评估术中快速冰冻病理对STUMP诊断的准确性及临床意义。有研究报道，54.5%（6/11）的STUMP 患者术中冰冻病理为良性平滑肌瘤，而18.2%（2/11）的患者则误诊为子宫平滑肌肉瘤[3,14]。因此，单纯依靠冰冻病理很难诊断STUMP，不能将冰冻病理的结果作为子宫切除的依据，尤其是有保留生育功能愿望的患者。但是，对于术中探查情况高度可疑非典型平滑肌瘤或子宫平滑肌肉瘤时，仍应积极行冰冻病理评估，但制订进一步治疗方案时，必须依据确切的石蜡病理结果。

此外，对于可疑STUMP 的患者或者诊断有争议的患者，请经验丰富的病理学专家会诊十分重要，因为最终诊断可能差异很大。Basaran 等[7]报道了21 例最终经病理专家确诊为STUMP 的患者，初次诊断的吻合率为71.4%。在欧洲一项涉及12 个中心的研究中，29 例初步诊断为STUMP 的患者经2 名经验丰富的病理学专家会诊，最终仅24.1%（7/29）的患者符合STUMP 诊断[15]。因此，为了避免过度医疗，对于有争议的、诊断较困难的肿瘤，多中心会诊意义重大。

3 分子标记物

免疫组织化学可以通过检测平滑肌分化相关的分子标记物，如平滑肌特异性肌动蛋白、肌间线蛋白、h-钙调素结合蛋白等，将子宫平滑肌肿瘤与其他组织来源肿瘤区分开来。但是通过免疫组织化学检测评估预后以及区分肿瘤的良恶性仍有争议。近年来分子生物学研究表明一些蛋白的表达可能与STUMP 的不良预后有关，尽管目前的研究仍有相当大的局限性。p16、p53、Ki-67、Twist、MIB-1、Bcl-2、galectin-3、上皮生长因子受体、雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）可能是组织恶性行为及复发风险升高的生物标记物[16-20]。其中，p16、p53、Ki-67 在识别具有临床侵袭性的平滑肌肿瘤中最有价值；Ki-67 有助于区分核固缩和真正的有丝分裂像，因此其在评估有丝分裂活性方面可能具有诊断价值，特别是在具有异型性、但不伴有明显坏死的肿瘤中。

此外，研究发现，基因组不稳定性（细胞遗传学）、非整倍体（流式细胞术）以及等位基因不平衡（微卫星杂合性缺失）也可能是潜在的STUMP 预后生物标记物[21-22]。但是，受检测技术及设备限制，这些标记物的检测局限于实验室阶段，临床应用有限。

Croce 等[15,23]提出可以通过基因组指数判断STUMP 的生物学行为。他们通过序列比较基因组杂交分析对一系列组织病理学有争议的子宫平滑肌病变的基因组资料进行研究，并通过比较子宫平滑肌瘤与子宫平滑肌肉瘤的基因组指数，设定10 作为基因组指数的阈值。当肿瘤基因组指数＜10 时，染色体重排水平较低，STUMP 具有良性的生物学行为；反之，基因组指数＞10，肿瘤的基因组特征复杂，意味着STUMP 可能预后不良。但是，该研究也提出并非所有的患者均吻合，少数具有良性行为的子宫平滑肌瘤也表现出基因组指数升高。

4 治疗及随访

研究认为，手术方式并非影响STUMP 复发的独立危险因素，无论何种初治手术类型，STUMP 患者的无瘤生存率、复发的类型及间隔时间均无明显差异[4,7]。因此，对于年轻的STUMP 患者，选择治疗方式时需要考虑患者的生育意愿，进行充分的风险-利益评估，有选择地施行保留生育功能的手术[4]。虽然，目前尚无针对STUMP 的诊治指南，诸多研究认为手术是治疗STUMP 的标准方法，无需辅助激素治疗或化疗；对于无生育要求的患者，应行全子宫切除术伴/不伴双附件切除术，手术入路包括开腹、阴式以及腹腔镜；对于有生育要求的年轻女性，肌瘤剔除术应考虑为一线治疗方案，但是在制定手术方案时，需尽可能地评估患者术后妊娠的可能性以及患者对于STUMP 潜在恶性潜能的接受程度[3,5,8,24-25]。根据现有的文献，无生育要求的STUMP 患者在子宫切除术中同时切除双侧附件的指征并不明确。参照《2020 NCCN 子宫肿瘤临床实践指南（第1 版）》[26]和《FIGO 2018 癌症报告》[27]中子宫肉瘤的治疗建议，对于病变局限于子宫者，是否切除卵巢根据患者年龄确定，绝经前患者可以考虑保留卵巢。因此，对于绝经前无生育需求的STUMP 患者，可以保留卵巢，切除子宫及双侧输卵管以降低卵巢癌发生风险；对于绝经患者，建议行全子宫+双侧附件切除术。

2015 年，Mowers 等[25]对术后诊断为STUMP 或子宫内膜间质肉瘤、并且术中使用了肌瘤粉碎技术的8 例患者进行回顾性分析，其中7 例患者分别于初次手术后6～19.2 个月进行了第二次手术评估，术中发现5 例患者存在良性病灶腹腔种植，1 例患者出现广泛的恶性肿瘤腹腔种植，仅1 例患者未发现腹腔种植病灶。由于腹腔镜术中使用肌瘤粉碎器有导致肿瘤腹腔种植的风险，多数学者对于肌瘤粉碎器的应用持谨慎意见。2017 年《子宫肌瘤的诊治中国专家共识》指出，对于可能存在不能确定恶性潜能的平滑肌肿瘤，肌瘤粉碎过程中可能存在肿瘤播散的风险，应选择开腹手术；对于腹腔镜手术前未能发现而术中发现肌瘤组织可疑恶性时，建议使用标本袋，并在标本袋内粉碎肌瘤以免播散，必要时转开腹手术[1]。分子生物学研究表明一些蛋白的表达可能与STUMP 的不良预后相关，如p16、p53 及Ki-67 等[4]；因此，术后除常规病理检查外，建议所有患者完善免疫组织化学检查。

尽管对于术后随访方式尚无统一规定，多数研究支持STUMP 患者术后应规律随访，定期行妇科检查、盆腔CT 或MRI 检查；鉴于肺部是STUMP 常见的转移部位，强调定期完善胸部影像学检查（X 线或CT）的必要性[3,28]。一方面，规律随访可以尽早发现漏诊的病灶，Vilos 等[29]于2012 年对相关文献进行回顾发现，在肌瘤剔除术后随即接受全子宫切除术的14例STUMP 患者中，2 例（14.3%）发现病灶残留。另一方面，规律随访可以监测肿瘤复发，及时治疗，避免延误病情。部分国内外学者建议，STUMP 患者初次手术后，应每间隔6 个月随访1 次，持续5 年；5 年后可适当延长随访间隔为每年一次，总随访时间至少10 年，可视情况酌情延长随访时间[4,5,11,28]。

对于复发患者的治疗，不同文献存在显著的异质性，但手术仍为公认的治疗方法[28]。少数文献尝试术后辅助治疗，包括化疗、内分泌治疗[醋酸甲羟孕酮（MPA）、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）、芳香化酶抑制剂]以及放疗[12,30-31]。但是，辅助治疗方法的选择似乎更多基于术者的偏好，并无明确的指导标准，并且辅助治疗的效果目前并无有效的研究证实。

5 肿瘤及生育结局

5.1 肿瘤结局STUMP 通常生长缓慢，但部分可发生远期复发，甚至快速进展为子宫平滑肌肉瘤，出现远处播散。多数复发患者临床病程较长，而少数患者复发后肿瘤侵袭能力增加，可能导致多次复发、甚至死亡[7,32]。复发可涉及多个不同的部位，包括骨盆、卵巢、腹腔、网膜、腹膜后、肝、肺、胸膜、骨、脑、脊柱和下肢等，而保留生育功能手术后最主要的复发部位仍然是子宫[5,8,32-34]。文献报道，STUMP 的5 年总生存率约为92%～100%，5 年无瘤生存率为66%～100%，复发率差异极大约3.6%～36.4%，复发为子宫平滑肌肉瘤的发生率约1.8%～14.3%，自初次手术至复发的时间间隔是15 个月～9 年，死亡率约0～4.8%[4-9,14,35]。但是，由于各个文献诊断标准不统一、病例数有限以及随访时间不同，STUMP 的实际复发率很难评估。

Huo 等[4]对北京协和医院自2005—2019 年收治的67 例STUMP 患者进行回顾性分析，是迄今为止样本量最大的研究，结果发现经单因素及多因素分析，初始手术病理有丝分裂情况（有丝分裂指数＞10/10 HPFs）是影响复发的独立危险因素；此外，与未复发者相比，复发患者初次手术免疫组织化学显示p16（66.7%vs.5%，P=0.001）及p53（66.7%vs.15%，P=0.01）表达明显升高，Ki-67 表达有升高趋势，但差异无统计学意义（8%vs.5%，P=0.2）。¸Sahin 等[35]对57例STUMP 患者进行病例分析发现，肿瘤的部位（浆膜下vs.肌壁间及黏膜下）与复发情况密切相关（OR=5.72，95%CI：1.349～24.290，P=0.018），位于浆膜下的STUMP 复发风险是位于肌壁间及黏膜下者的5.72 倍；但是该研究并未发现复发患者存在病理特征差异，如有丝分裂指数＞10/10 HPFs、肿瘤坏死情况、非典型及异型性。此外，多数研究结果否认了患者的年龄、孕产次、种族、吸烟状态、CA-125 水平、肿瘤大小以及初始手术类型与STUMP 复发存在相关性[7,35]。由于STUMP 发病率低，现有的研究存在很大的局限性，关于不同的手术路径是否会影响肿瘤结局尚少见报道，有待进一步研究。

5.2 生育结局STUMP 保留生育功能手术后成功妊娠的案例常有报道，术后妊娠率约20%～80%，多数通过剖宫产分娩，母婴结局良好[4,14,35-36]。尽管分娩后仍有复发的可能性，但病理仍以STUMP 为主[35]。多数学者建议，STUMP 患者保留生育功能手术后应定期随访，在计划妊娠之前，需要充分评估以除外肿瘤复发的可能性；完成生育后，应切除子宫以降低肿瘤复发风险[5,35]。但是，亦有学者持不同意见。在一项回顾性研究中，35 例年龄小于45 岁、有生育要求的STUMP 患者接受了肌瘤剔除术，术后7 例（20%）患者成功妊娠并分娩；为了降低子宫破裂的风险，所有患者均选择剖宫产；其中仅3 例患者在剖宫产的同时行全子宫切除术；其余4 例患者术后严密随访16～86 个月，未发现肿瘤复发的证据。因此，该研究认为，对于完成生育的STUMP 患者，即刻实施全子宫切除术并非唯一治疗方法，严密随访直至肿瘤复发再行手术治疗也可能是一种相对安全的选择[4]。

由于STUMP 发病率较低，现有的研究资料相当有限，未来进行多中心合作、规范STUMP 诊治标准是进一步深入研究和揭示STUMP 疾病规律的前提；探索和发现STUMP 发生发展的关键基因和分子基础可能为疾病管理和治疗提供新的思路。